Korean J Med > Volume 79(2); 2010 > Article
급성심근경색증으로 체외막산소화장치 치료 중 Futhan을 사용한 예

요약

체외막산소화장치를 사용하는 경우 항응고제의 사용은 필수적이며, 그 동안 헤파린이 널리 사용되어 왔다. 하지만 헤파린은 출혈 위험성을 증가시키며, 이로 인해 중대한 합병증이 발생할 수 있다. 이 증례에서 저자들은 심인성 쇼크를 동반한 급성 심근경색증 환자에서 체외막산소화장치의 항응고제로 nafamostate mesilate를 사용하였다. 항응고제로 nafamostat mesilate만 사용한 기간에는 nafamostat mesilate를 평균 2.64±1.11 mg/kg/hr의 속도로 투여하여 ACT를 평균 128.68±21.25초로 유지하였고, 헤파린을 함께 사용한 기간에는 nafamostat mesilate를 1.17±0.34 mg/kg/hr, 헤파린을 3.83±1.0 Unit/kg/hr의 속도로 투여하여 ACT는 평균 140.2±14.47초로 유지하였다. 기존의 헤파린을 항응고제로 사용한 환자들과 비교하였을 때, 사용된 oxygenator 갯수와 수혈량이 모두 적었다. 저자들은 체외막산소화장치의 항응고제로 nafamostate mesilate를 사용하여 출혈에 의한 합병증이나 oxygenator의 교환없이 성공적으로 치료된 예를 경험하여 이를 보고한다.

Abstract

It is essential during extracorporeal membrane oxygenation (ECMO) to extend the activated clotting time (ACT) using anticoagulants to prevent blood clot formation. Traditionally, heparin has been used as an anticoagulant during ECMO. Hemorrhaging due to systemic heparinization is considered a major complication of ECMO. A 48-year-old man was admitted due to cardiogenic shock with acute myocardial infarction. ECMO was instituted because of recurrent ventricular tachycardia and refractory shock. We used nafamostat mesilate (Futhan) as an anticoagulant to reduce hemorrhagic complications. The total bypass time was 153 h. The average dose of nafamostat mesilate was 2.64±1.11 mg/kg/h; the average ACT was 128.68±21.24 seconds. Only a few units were transfused, and there was no oxygenator failure or hemorrhagic complications. Thus, nafamostat mesilate may reduce the need for transfusions and hemorrhagic complications during ECMO. (Korean J Med 79:181-186, 2010)

서 론

체외막산소화장치(extracorporeal membrane oxygenation, ECMO)는 급성 심부전, 호흡부전 환자에서 기저 질환이 회복 가능하나 다른 고식적 치료에 실패한 경우 시도해 볼 수 있는 치료 수단 중의 하나이다. 체외막산소화장치를 사용하는 경우 항응고제의 사용은 필수적이며, 그 동안 전통적으로 헤파린이 널리 사용되어 왔다. 그러나 헤파린은 반감기가 약 90분으로 길어 체외 순환뿐만 아니라 체내 혈액의 응고시간도 연장시켜 출혈 위험성을 증가시키며, 이로 인해 체외막산소화장치를 사용하는 동안 두개내 출혈과 같은 중대한 합병증이 발생할 수 있다. 이러한 합병증을 줄이기 위해 국소 헤파린 요법1), 무헤파린 요법2), prostacycline의 사용3), 헤파린이 코팅된 체외막산소화회로(heparin-bonded circuit)의 사용4) 등이 시도되었다. 그러나 국소 헤파린 요법 같은 경우는 헤파린을 중화시키는데 필요한 protamine의 양을 결정하기 힘들며, 무헤파린 요법의 경우는 혈액응고의 위험이 증가하는 등 각각의 경우에 부작용과 문제점이 있었다. Nafamostat mesilate는 합성 단백분해효소 억제제로 반감기가 매우 짧아 체외 순환 회로 내에서만 작용하는 항응고제로서 출혈 위험이 있는 혈액투석 환자의 항응고제로 사용이 되어 왔다5,6). 드물게 체외막산소화장치의 항응고제로 nafamostat mesilate를 사용한 경우7-10)가 있었지만, 국내외에 사례가 많지 않으며, 그 적응증 및 효과, 사용량 등이 명확하지 않고, 의료 수가가 문제가 되는 등 실용 면에서 확립화 단계에 있지 않은 실정이다. 이에 저자들은 체외막산소화장치의 항응고제로 nafamostat mesilate를 사용한 증례를 문헌과 함께 고찰해 보고자 한다.

증 례

환 자: 남자, 48세
주 소: 흉통, 의식 소실
현병력: 환자는 내원 1시간 전 발생한 흉통과 의식 소실로 인근 지역병원을 먼저 방문하였다가, 급성 심근경색증이 의심되어 본원으로 전원되었다.
과거력 및 가족력: 환자는 고지혈증이 있다고 알고 있었으나 치료받지는 않았으며, 40갑년의 흡연력이 있었다.
이학적 소견: 내원 당시 의식은 혼미(stupor)한 상태였으며, 활력징후는 혈압은 촉지되지 않았고, 체온 36.0℃, 호흡수 26회/분이었다.
검사실 소견: 12유도 심전도(그림 1)에서는 I, aVL에서 ST분절 상승 및 II, III, aVF, V1-6에서 ST 분절 하강을 보였으며, 심초음파에서 좌심실 구혈율 5% 미만, 기저 중격(basal septum)과 기저 측부(basal lateral wall)에서만 감소된 벽운동(hypokinesia)을 보였고, 다른 부분은 모두 벽운동이 없었다(akinesia). 심근 효소는 CK-MB 1.3 ng/mL (정상치 0.0~3.6), myoglobin 80 ng/mL (정상치 16.3~96.5), Troponin-I 0.05 ng/mL(정상치 0.00~0.05)였다.
경과 및 치료: 급성 심근경색증에 의한 심인성 쇼크 상태로 판단되었으며, 기관 삽관 및 심폐소생술을 4분간 시행하였다. 이후 승압제 사용에도 혈압이 유지가 되지 않고, 반복적으로 심실성 빈맥이 발생하여 체외막산소화장치를 먼저 사용하고 관상동맥 조영술을 시행하였다. 체외막산소화장치는 EBS (Emergency Bypass System; CAPIOX SP-101, Terumo corporation, Japan)를 이용하였으며 캐뉼러(cannula)는 오른쪽 대퇴 동·정맥을 이용하여 삽입하였다. 체외막산소화장치를 하면서 왼쪽 대퇴 동맥을 이용하여 관상동맥 조영술을 시행하였으며, 좌주관상동맥 말단(distal Left main coronary artery)의 심한 협착(near total occlusion with TIMI grade I)이 확인되어 풍선 혈관 확장술 및 스텐트 삽입술을 시행하였다(그림 2).
관상동맥 중재술 시행 후 중환자실에서 기계환기 및 체외막산소화장치를 유지하며 치료하였다. 기계환기는 호흡수 12회/분, 일회 호흡량은 5.4 mL/Kg, PEEP 4~6 cmH2O, FiO2 0.4~0.5로 유지하였으며, 체외막산소화장치는 혈류 4.5 L/min, ACT (activated clotting time) 120~140초로 유지하였다. ACT는 HEMOCHRON® (International Technidyne Corporation, USA)을 사용하여 측정하였다. 환자는 인근 지역 병원에서 이미 헤파린 정맥주사가 투여된 상태였으며, 응급실 도착시 측정한 aPTT (activated prothrombin time)는 66.4초였다. 관상동맥중재술 시행 후 측정한 aPTT는 400초 이상, ACT는 259초로 확인되어 헤파린 정맥주사는 중단하였으며, 출혈에 의한 합병증을 줄이기 위하여 체외막산소화장치의 항응고제로 nafamostat mesilate (Futhan®, Torii Phamaceutical Co., Ltd, Tokyo, Japan)를 사용하였다. 관상동맥 중재술을 시행한 상태였으므로 혈전 생성 방지와 재협착 방지를 위하여 항혈소판제제로 aspirin과 clopidogrel을 사용하였다. Aspirin은 입원 당일은 250 mg, 그 다음날부터는 매일 200 mg 투여하였고, clopidogrel은 입원 당일 300 mg, 그 다음 날부터는 매일 75 mg을 투여하였다. 체외막산소화장치는 총 156시간 사용하였으며, 처음 133시간은 항응고제로 nafamostat mesilate만 사용하였으며, 평균 혈류 4.5 L/min, 평균 ACT 128.68±21.25초를 유지하였고, nafamostat mesilate는 평균 2.64±1.11 mg/kg/hr의 속도로 투여하였다. 체외막산소화장치를 이탈하기 전 23시간 동안은 혈류를 서서히 줄여 0.9 L/min으로 유지하였고, nafamostat mesilate의 투여 속도를 평균 1.17±0.34 mg/kg/hr로 줄이고, 추가로 헤파린을 평균 3.83±1.0 Unit/kg/hr의 속도로 투여하면서 ACT는 평균 140.2±14.47초를 유지하였다(그림 3). 체외막산소화장치를 하는 동안 air/oxygen mixer의 FiO2는 1.0을 유지하였고, oxygenator 교환은 한 번도 없었으며, 만족할 만한 관류(perfusion)와 가스교환 상태를 보였다(그림 4). 체외막산소화장치를 하는 동안 출혈에 의한 합병증은 전혀 없었으며, 체외막산소화장치를 시작한 3일째, 7일째에 각각 농축적혈구 2단위와 신선냉동혈장 2단위를 수혈하였으며, 4일째에는 농축혈소판 8단위와 동결침전제제 8단위를 수혈하였다. 환자는 생체 징후가 안정화되어 입원 7일째 체외막산소화장치 이탈에 성공하였으나, 중환자실 치료 중 병원획득폐렴이 발생하여 기계환기 이탈은 입원 14일째 성공하였으며, 입원 16 일째 일반병실로 이실 하였다. 추적검사한 심초음파 검사에서 좌심실구혈율은 30~35%로 이전보다 호전되었으며, 환자는 일반병실에서 재활치료 및 약물 조절을 하고 입원 25일째 합병증 없이 퇴원하였다.

고 찰

체외막산소화장치의 사용에 의한 합병증으로는 여러 가지가 있지만, 가장 문제되고 심각한 합병증은 항응고제로 헤파린을 사용하면서 발생하는 출혈이다. 이러한 문제를 줄이기 위하여 ACT를 목표치만큼만 유지하면서 가능한 최소한의 헤파린을 사용하고, 추가적으로 혈소판이나 신선냉동혈장, 비타민 K 등을 사용하기도 하지만, 이것만으로 완전히 출혈을 예방할 수 없다7,11). Nafamostat mesilate는 합성 단백분해 효소 억제제로 thrombin, activated coagulation factor XIIa와 Xa, complements C1r과 C1s, plasmin, trypsin, kallikrein 등의 활성화된 혈액응고 인자들을 억제하며, in vitro 실험에서는 혈소판 응집을 억제하는 것으로 나타났다12). 또한 최근 Schwertz 등의 동물 연구에서는 재관류 직전 nafamostat mesilate를 사용함으로써 보체(complement)와 호중구(neurtrophil)를 억제할 수 있었고, 이로 인해 재관류 후의 심근손상을 줄일 수 있다고 보고하였다13). Nafamostat mesilate는 반감기가 8분으로 간과 혈류(blood stream)를 통해 매우 빠르게 대사되며 신장과 장을 통해 배출된다. 국내 연구에서는 출혈의 위험이 있는 혈액투석환자의 항응고제로 nafamostat mesilate를 사용하는 것이 효과가 있다고 보고하였으나5,6), 체외막산소화장치를 사용하는 경우는 그 효과가 아직 명확하지 않은 상태이다. Nafamostat mesilate의 항응고 효과는 헤파린과 마찬가지로 용량의존성인 것으로 알려져 있으며, 체외막산소화장치를 사용하는 경우 nafamostat mesilate의 사용량은 정해진 기준이 없는 상태이다. 폐출혈 때문에 체외막산소화장치의 항응고제로 헤파린을 사용하지 못하고 nafamostat mesilate를 사용한 2개의 증례보고를 보면, Daimon 등9)은 49세 남자 환자에게 nafamostat mesilate를 1.0 mg/Kg/hr의 속도로 투여하면서 ACT를 150초 정도로 유지하였으며, Kotani 등10)은 27세 여성 환자에게 nafamostat mesilate를 1.0~1.7 mg/Kg/hr의 속도로 투여하면서 ACT를 180~200초로 유지하였다고 한다. 또 다른 Nagaya 등7)의 12명의 신생아들을 대상으로 한 연구에서는 ACT를 190~220초로 유지하기 위해서는 nafamostat mesilate가 3~10 mg/kg/hr 정도로 많은 양이 필요하므로, nafamostat mesilate (평균 0.48±0.22 mg/kg/hr)와 헤파린(평균 21.0±7.5 Unit/kg/hr)을 함께 사용하였고, 평균 ACT는 205.7±14.0초가 유지되었다고 보고하였다. 이 연구7)에서는 체외막산소화장치의 재주입 통로(reinfusion route)와 배수 통로(drainage route)에서 평균 ACT 값을 측정하였는데, 각각 205.7±14.0초와 178.5±11.8초로 평균 27.1±7.9초의 통계적으로 유의한 차이가 있었고, 이것을 바탕으로 체내 순환시에는 ACT 값이 상대적으로 줄어들기 때문에 헤파린만 사용하는 것보다는 nafamostat mesilate를 함께 사용하는 것이 출혈성 합병증을 줄이는 데 도움이 될 것이라고 보고하였다. 이 증례의 경우에는 항응고제로 nafamostat mesilate만 사용한 기간에는 nafamostat mesilate를 평균 2.64±1.11 mg/kg/hr의 속도로 투여하여 ACT는 평균 128.68±21.25초를 유지하였고, 헤파린을 함께 사용한 기간에는 nafamostat mesilate를 1.17±0.34 mg/kg/hr, 헤파린을 3.83±1.0 Unit/kg/hr의 속도로 투여하여 ACT는 평균 140.2±14.47초로 유지하였다. Daimon9)이나 Kotani10)의 경우보다 더 많은 양의 nafamostat mesilate가 투여되었지만 ACT는 오히려 더 낮게 유지되었는데, 그 이유는 명확하지 않지만 급성 관동맥 증후군에서 혈액응고 시스템이 활성화되는 것14,15)과 연관이 있을 것으로 생각된다. Merlini 등14)은 불안정형 협심증 혹은 심근경색증 환자에서 안정형 협심증 환자 혹은 건강한 일반인보다 prothrombin fragment 1+2와 fibrinopeptide가 증가되어 있으며, 이로 인해 factor Xa의 생산이 증가되고, 혈전의 형성을 촉진한다고 보고하였다. 또한 Undas 등15)은 급성 관동맥증후군 환자에서 안정형 협심증 환자에 비해 전신적 thrombin 형성이 가속화되고 fibrinogen의 단백분해가 강화되며, 혈소판에서 sCD40L (soluble CD40 ligand)의 방출이 증가하면서 전신적 혈액응고 시스템이 활성화된다고 보고하였다. 이 증례에서 oxygenator 교환은 한 번도 없었으며, 수혈은 각각 농축적혈구 4단위, 신선냉동혈장 4단위, 농축혈소판 8단위, 동결침전제제 8단위를 시행하였다. 본원에서 급성심근경색증에 의한 심인성 쇼크로 헤파린을 항응고제로 사용하며 체외막산소화장치를 100시간 이상 유지한 8명의 환자들과 비교해 보았을 때, nafamostat mesilate를 사용한 경우, 사용된 oxygenator 갯수와 수혈량이 모두 적었다(표 1). 체외막산소화장치의 항응고제로 헤파린을 대신하여 nafamostat mesilate를 사용하기 위해서는 더 많은 연구가 이루어져, nafamostat mesilate를 사용하여도 oxygenator failure없이 체외막산소화장치가 잘 유지되고, 출혈은 줄일 수 있다는 것이 밝혀져야겠다. 그러나 체외막산소화장치를 하는 동안 출혈에 의한 합병증으로 환자의 상태가 심각하게 나빠질 수 있는 경우나, 이 증례처럼 항혈소판제재의 복용이 필요하여 추가적인 항응고제 사용시 출혈 위험이 증가하는 경우에는 체외막산소화장치의 항응고제로 nafamostat mesilate 단독 혹은 헤파린과의 병합 투여를 하는 것이 출혈에 의한 합병증을 줄이고, 수혈을 줄이는 데 도움이 될 것으로 생각된다.

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Twelve-lead surface electrocardiogram showing extensive ST depression (II, III, aVF, and V1-6) and an ST elevation in I and aVL.
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Figure 1.
(A) Coronary angiogram showing near-total occlusion of the distal left main coronary artery. (B) After percutaneous coronary intervention.
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Figure 2.
Change in the activated clotting time (ACT) according to the infusion rate of nafamostat mesilate and heparin.
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Figure 3.
Gas exchange (A) and perfusion (B) during extracorporeal membrane oxygenation.
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Figure 4.
Table 1.
Summary of differences in the overall use of oxygenators and transfusion among eight patients treated with heparin and one patient treated with nafamostat mesilate during 100 h of ECMO
ECMO time Used PRC FFP PC CRYO WB
(hour) (unit) (unit) (unit) (unit) (unit) (unit)
Heparin 131.6±39.9 2.6±1.6 29.1±11.2 22.8±9.3 39.9±12.8 21.8±12.1 1.5±1.4
Futhan 156 1 4 4 8 8 0

ECMO, Extracorporeal membrane oxygenation; PRC, Packed red blood cell; FFP, Fresh-frozen plasma; PC, Platelet concentrate; CRYO, Cryoprecipitate; WB, Whole blood; Futhan, Nafamostat mesilate.

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