심방세동은 가장 흔히 발생하는 부정맥 질환 중 하나로 뇌졸중을 비롯한 혈전색전증 발병의 위험요소로 잘 알려져 있다[1,2]. 심방세동의 발병률은 정상 건강인에 비하여 말기 콩팥병 환자에서 수배 높게 나타나며[3], 이러한 말기 콩팥병 환자들에게서는 심방세동이 발병한다면 정상 신기능을 가진 환자에 비하여 심혈관계 사건 발생 위험을 더욱 증가시킨다[4,5].

와파린은 심방세동 환자들에서 혈전색전증을 예방하는 항응고제로 널리 사용되고 있으나[6], 심방세동과 말기 콩팥병이 동반된 환자에서는 와파린 치료의 이점이 아직 확실히 정립되지 못하였다. 과거 여러 관찰 연구에 따르면, 말기 콩팥병을 가진 심방세동 환자에서 와파린의 사용이 뇌졸중 예방과 출혈의 위험에 대해서 상충하는 결과를 보고해왔다[4,7-10]. 더욱이, 심방세동과 말기 콩팥병이 동반된 환자에서 와파린이나 항혈소판제의 효능과 안전성을 비교한 무작위 대조시험 또한 아직 발표된 연구가 없다. 이러한 배경에서 본 저자들은 심방세동과 말기 콩팥병이 동반된 환자에서 와파린과 항혈소판제의 혈전색전증 발병 예방의 효과와 출혈 위험과 관련된 안전성을 비교하여 평가하고자 하였다.

본 후향적 관찰 연구에서는 심방세동과 말기 콩팥병이 동반된 환자에서 혈전색전증의 예방과 이와 관련된 출혈의 위험에 대한 와파린과 항혈소판제의 효능을 비교 평가하였다. 본 연구 결과에서는 와파린 사용이 항혈소판제 사용과 비교하여 출혈 위험이 3배 더 높았으나, 혈전색전증의 예방 효과는 양 군 간에 유의한 차이를 보이지 않았다. 따라서 본 연구는 심방세동과 말기 콩팥병 환자에 있어서 와파린 치료법의 효과와 안전성을 뒷받침 해주지 못한다. 하지만 혈전색전증, 출혈 발병 그리고 와파린 또는 항혈소판제 사용은 전 원인 사망률과는 유의미한 관련이 없는 결과를 보여주었다.

와파린은 혈전색전증 예방을 위해서 심방세동 진단을 받은 환자에게 널리 사용되고 있는 항응고 약물이다[6]. 그러나 심방세동과 말기 콩팥병이 동반된 환자들에게는 와파린의 효능과 안전성은 아직 확립되지 않았다. 예를 들어 Olesen 등[4]에 의한 연구에 따르면, 와파린의 투약이 신대체 요법이 요구되는 심방세동 환자 가운데 뇌졸중이나 기타 혈전색전증의 위험을 줄일 수 있다는 결과를 보였다. 또한 이러한 말기 콩팥병과 심방세동이 동반된 한자에서는 와파린 사용에 비하여 항혈소판제인 아스피린 사용이 출혈 위험을 증가시키는 것과 관련이 있다고 관찰하였다. 반면에 Wizemann 등[10]은 기존에 심방세동이 있던 혈액투석 환자들에게 와파린을 사용하는 것이 나이 많은 환자들의 뇌졸중 위험을 증가시키는 것과 관련이 있다고 보고하였다. 그 연구에서는 와파린을 사용하였을 때 74세 이상 환자들에게서 뇌졸중의 발생이 젊은 환자들에 비하여 높은 결과를 보여주었다. 또한 Shah 등[9]은 투석 중인 65세 이상 심방세동 환자들에게 와파린을 사용하는 것이 뇌졸중 위험을 줄이지 못할뿐더러, 출혈 발병 위험이 44% 높아지는 결과를 보고하였다. 본 연구에서는 와파린 사용이 심방세동과 말기 콩팥병이 동반된 환자들에게 출혈 발병 위험을 증가시켰으며, 이는 과거의 일련의 연구들의 결과를 뒷받침함과 동시에 이러한 출혈 및 혈전색전증 사건이 환자의 사망 사건과는 관련이 없다는 추가적인 결과를 제시할 수 있었다.

심방세동과 말기 콩팥병 환자들에 있어서 항응고제 사용에 대한 현재 가이드라인은 확실히 정립되지 못하였다[14-16]. 2014년에 발표된 미국 심장학회 치료지침은 심방세동과 CHA₂DS₂-VASc 점수 1 이상의 환자들에게 와파린을 사용할 것을 권장하고 있으며, CHA₂DS₂-VASc 점수 2 이상이고 말기 콩팥병 환자들에게는 경구 항응고를 위한 와파린 처방을 고려할 수 있는 정도로 권고 수준을 낮추어 제안하고 있다[14]. 이와는 반대로, The Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) 진료 지침은 심방세동과 말기 콩팥병 환자들의 뇌졸중 1차 예방을 위한 통상적인 항응고제를 투여하지 않아야 하고, 항응고제를 오직 2차적인 예방에만 사용할 것을 추천하고 있으며, 만일 항응고제를 투여할 시에는 모든 투석 환자들에서 주의 깊은 모니터링이 필요하다고 제안하고 있다[15]. 캐나다 심방세동학회 진료 지침 역시 심방세동과 말기 콩팥병 환자들에 있어서 뇌졸중 1차 예방을 위한 통상적인 항응고제를 투여하지 않을 것을 권고한다[16]. 그러나 이러한 가이드라인은 무작위 비교 연구의 증거가 부족하기 때문에 항응고제 투여에 대한 진료 지침을 명확히 제안하지는 못하고 있는 실정이다.

말기 콩팥병 환자들에서는 여러 가지 요인들이 출혈과 허혈 경향성에 영향을 미친다. 말기 콩팥병 환자들은 단백질 C 활성과 조직 유형 플라스미노겐 활성제를 저하되고, 플라스미노겐활성화인자억제제-1가 증가되어 이로 인하여 혈전색전증의 발생의 위험이 증가될 수 있다[17]. 또한 지질단백질에 의한 플라스민 억제제는 이러한 환자에서 혈전색전증 발병 위험을 증가시키는데 영향을 미친다[17-19]. 다른 한편으로는 저하된 아데노신 2인산 활성과 당단백질IIb/IIIa의 의존성 활성화 결합 활동 이상 같은 혈소판 기능 부전은 말기 콩팥병 환자에 있어서 출혈 경향을 증가시키는 잠재적 기여자로서 잘 알려져 있으며, 혈액 투석시 요독증 물질, 조혈호르몬 결핍, 헤파린을 사용하는 것 역시 이 집단의 출혈 경향을 촉진시킬 수 있다[5,18,19]. 이러한 여러 기전들에 의하여, 말기 콩팥병 환자들에서 정상적인 신장 기능을 하는 환자들보다 혈전색전증과 출혈 발병 위험 모두 높아지게 된다. 이에 더하여 와파린은 대부분 간에 의하여 대사작용이 이루어진다고 알려져 있지만, 신장 기능의 감소로 인해서도 와파린의 체내 제거율이 감소되어서 와파린의 혈중 농도가 상승하여 출혈의 위험성을 높일 수 있다[20]. 또한 치료적 범위의 와파린 혈중농도는 비교적 좁은 편이고, 특히 신장 기능 저하가 있는 환자들에서는 치료 범위 내의 와파린 혈중농도의 조절이 더욱 어렵고 외부요인에 의한 변화폭이 크다고 알려져 있다[21]. 이런 점에 비추어 보아, 와파린은 말기 콩팥병 환자들에게 낮은 투여량으로 시작하여 INR 레벨에 근거하여 점진적으로 그 양을 늘리는 식의 투약방식을 사용해야 할 것이다.

발작성이나 지속적 심방세동 모두 혈전색전증 발생의 위험이 증가되고, 그 위험의 정도는 발작적, 지속적 심방세동에서 비슷한 정도로 증가되는 것으로 알려져 있다[22]. 최근의 연구는 항혈소판제를 발작성 심방세동 환자에서 지속적 심방세동 환자들보다 자주 사용하는 경향을 보였다[23]. 본 연구에서도 항혈소판제군에서 발작성 심방세동의 과거력이 와파린군보다 유의미하게 큰 결과를 보여 이러한 경향을 다시 한 번 확인할 수 있었다. 혈관 질환과 말초동맥 질환의 과거력은 와파린군보다 항혈소판제군에서 더 높은 빈도를 보였으며, 이전의 뇌졸중 이력이 있는 환자에서는 항혈소판제군보다 와파린군에서 높은 빈도를 보였다. 이러한 추세는 혈관 질환과 말초동맥 질환이 있는 경우 2차 예방 전략으로써 항혈소판제를 사용하고, 뇌졸중 이력을 가진 환자들에게 와파린을 사용하는 것을 반영한 결과로 생각된다. 이러한 결과로 비추어 보았을 때 실제 임상에서 심방세동과 말기 콩팥병 환자에 있어서 항응고제 사용 전략은 환자들의 임상적 특성에 굉장히 의존적임을 보여준다.

본 연구에서는 통계적인 유의성은 보이지 못하였으나 혈전색전증의 발생 빈도가 항혈소판제에서 9건(8.3%), 와파린군에서 1건(1.6%)으로 관찰되었다. 또한 혈전색전증은 양 군에서 CHA₂DS₂-VASc 점수가 0 혹은 1점인 경우에는 발생하지 않고, 3점 이상인 환자에서만 발생하였다. 이는 현재 진료지침이 명확하게 정립되지 않아, CHA₂DS₂-VASc score가 높더라도 환자들의 임상적 특성에 따른 임상의의 판단으로 항혈소판제만을 유지하였기 때문에 혈전색전증이 발생하였을 수 있다. 따라서 말기 콩팥병과 심방세동이 동반되어 있는 환자에서 혈전색전증의 예방을 위해서는 CHA₂DS₂-VASc 점수가 3 이상인 환자의 경우 항혈소판항제 사용하는 것이 혈전색전증의 위험성과 관련이 있음을 조심스럽게 생각해 볼 수 있겠지만, 본 연구의 제한적 숫자로 인하여 이러한 관련성을 명확하게 확인하기 어렵다. 추후 다수의 환자를 대상으로 CHA₂DS₂-VASc 점수에 따른 각 군의 연구가 필요할 것이다.

심방세동 환자에서 혈전색전증 및 주요 출혈 사건이 전체 사망률에 영향을 미치고, 항응고제를 투약하는 것이 전체 사망의 위험성을 감소시킬 수 있다고 알려져 있다[24]. 하지만 본 연구에서는 혈전색전증, 주요 출혈사건 및 와파린의 사용이 사망의 위험성과는 독립적인 연관성을 보이지 않았다. 말기 콩팥병 환자의 경우 2013년 미국 보건원의 보고에 따르면 전체 사망률의 38.7%가 부정맥 혹은 급성 돌연사로 사망하였고, 투석의 중단이 16.4%, 패혈증이 7.9% 순서로 높은 빈도를 보였다[25]. 반면에 혈전색전증의 사건 중 하나인 뇌경색 및 출혈 사건은 2.9%로 비교적 작은 부분을 차지하였다. 따라서 혈전색전증 및 주요 출혈 사건은 말기 콩팥병과 심방세동이 동반된 환자에서 유병과 사망에 주요한 영향을 미치는 요인일 수 있으나 전체 사망에 미치는 영향은 비교적 낮을 수 있으며, 이는 말기 콩팥병 환자의 특성을 반영하는 결과로 생각할 수 있겠다.

본 연구의 제한점으로는 회고 관찰 연구로써, 미측정 교란 요인들에 기인하는 바이어스의 발생 가능성이 있다는 것이다. 연구에 포함된 환자 수는 비교적 적고 혈전색전증 및 주요 출혈 사건의 발생 빈도 또한 낮아 본 연구 결과는 신중하게 해석되어야 한다. 특히 혈전색전증의 경우 와파린군에서 1건(1.9%), 항혈소판제군에서 9건(8.6%)이 발생하였으나 사건의 발생 빈도가 낮아 통계적 방법으로 비교하는데 제한점이 있다. 또한 와파린군 환자 중 67%의 환자가 항혈소판제를 복합 투여하고 있어 혈전색전증 및 주요 출혈 사건에 와파린의 단독 효과를 본 논문에서는 확인할 수 없다. 또한 항혈소판제군에서도 아스피린, 클로피도그렐 두 가지 약제가 사용되었기 때문에 본 연구의 항혈소판제군은 균일한 환자군이 아니며 아스피린 혹은 클로피도그렐의 단독 효과를 확인하기 어렵다. 신대체 요법을 받고 있는 환자의 경우 투석에 의하여 INR이 영향을 받을 수 있는데 후향적 연구인 본 연구의 특성상 INR의 정확한 측정 시점에 대한 정보가 없으며, 후향적 연구인 본 연구의 특성상 INR의 정확한 측정 시점에 대한 정보를 얻는데 제한이 있다. 본 연구 대상에서 와파린의 혈중 농도의 조절이 효과적이지 않았고(TTR, 24.9 ± 19.3%) 이러한 결과가 출혈 및 색전 사건의 발생에 영향을 미쳤을 수 있으나, 이러한 낮은 TTR의 결과는 신장 기능이 저하된 환자들의 INR 제어가 어렵다는 것을 보여준다. 이러한 결과는 말기 콩팥병 환자들에 있어서 와파린을 사용하는 것이 혈전색전증 예방에 효과적이지 않고 출혈 위험을 높인다는 본 연구의 결과를 뒷받침 해주는 근거로 생각할 수 있을 것이다.

결론적으로, 와파린 사용은 항혈전제 사용과 비교해보았을 때 심방세동과 말기 콩팥병 환자들에게서 출혈 사건의 위험을 증가시켰다. 하지만 본 연구에서 비교적 작은 연구 대상자의 숫자와 낮은 임상적 사건의 발생률 때문에 본 결과를 단정짓기는 어려우며, 추가적인 다수의 환자를 대상으로 한 잘 설계된 무작위 연구가 필요할 것이다.