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Korean J Med > Volume 93(1); 2018 > Article
전이성 위암의 새로운 치료 요법

Abstract

Despite advances in cancer therapy, gastric cancer has a poor prognosis and high cancer-related mortality. Based on the molecular characteristics of cancer, specific targeted therapies have shown clinical benefits for various tumors. In addition, immunotherapy using immune checkpoint inhibitors has led to a paradigm shift in cancer treatment and shown remarkable results in some solid tumors. Although immunotherapy has been actively applied to gastric cancer, the efficacy is unsatisfactory compared with other solid tumors, such as melanoma and lung cancers. This is because of the complex mechanism of gastric cancer, tumor heterogeneity, heterogeneity among patients, and the absence of appropriate biomarkers to predict response. An effective new cancer treatment strategy that combines targeted therapies and various immunotherapies based on biological markers such as tumor mutation burden and microsatellite instability is urgently needed. Furthermore, customized treatment is necessary to overcome tumor heterogeneity.

서 론

암 치료의 발전에도 불구하고 위암은 여전히 전 세계적으로 네 번째로 흔한 종양이며, 암 관련 사망률 또한 두 번째로 높다[1]. 국내에서는 검진 등에 의해 조기 위암 발생률이 증가하고 적극적 수술 및 약물 치료의 향상으로 5년 생존율이 1990년대 중반에는 43%에서 2000년대 중반에는 63%까지 증가하였으나, 절제가 불가능한 국소 진행형 또는 전이성 위암은 여전히 불량한 예후를 보이고 있다[2].
이러한 환자군에서는 고식적 항암 화학요법이 주 치료이며, fluoropyrimidine, 백금 화합물, paclitaxel, irinotecan 등을 포함한 항암 화학요법은 환자의 생존을 연장하고 지지 치료군보다 삶의 질의 향상을 보였으나, 중앙 생존 기간은 9-13개월로 여전히 불량하다[3].
지난 십여 년간 여러 고형암 환자의 생물분자학적 특성을 이해함으로써 특정 표적 치료로 임상 이득을 얻을 수 있는 환자를 식별할 수 있게 되었다. 위암에서도 여러 분자 표적에 대한 다양한 임상 연구가 시행되었으며 인간 상피성장인자 수용체 2 (human epidermal growth factor receptor 2, HER2) 혈관내피세포성장인자 수용체(vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR) 등에 대한 표적 치료는 보존적 항암 화학요법을 하는 것에 비해 유의하게 생존이 연장됨을 보여 위암에서의 표준요법으로 사용되고 있다[4,5]. 그러나 그 외 다른 생체표지자(biomarker)들을 표적으로 하는 다양한 임상시험이 진행되었지만 생존 연장 등의 임상 효능은 보여주지 못하였다[6-9]. 또한, 면역 관문(immune checkpoint)에 대한 단클론항체를 이용한 면역요법이 악성 흑색종을 비롯한 다양한 고형암에서 놀라운 성과들을 보여주면서, 암 치료의 패러다임 변화를 일으켰다[10,11]. 면역요법에 대한 임상 경험이 증가하고, 생체표지자 분석 및 전임상 모델의 향상으로 위암에서 면역요법의 잠재적인 역할이 강조되고 있다.

본 론

EGFR 표적 치료제

표피성장인자 수용체(epidermal growth factor receptor, EGFR)는 막관통 수용체 당단백질(transmembrane glycoprotein)로 티로신 키나아제 수용체(receptor tyrosine kinase)군에 속하며 HER1 (EGFR), HER2/neu (EGFR2), HER3 (EGFR3), HER4 (EGFR4)로 이루어진다. EGFR에 리간드(ligand)가 붙으면 동종이합체(homodimer)나 이질이합체(heterodimer)를 형성하여 세포의 증식과 분화, 생존, 조직 침범 등에 중요한 역할을 하는 RAS/RAF/MAP kinase나 PI3K/Akt/mTOR 같은 하부 경로를 활성화시킨다[12,13].
EGFR이나 HER2 과발현이 있는 위암 환자에서 침습적인 종양 행동과 불량한 예후를 보이는 것이 밝혀지면서 이들을 치료표적으로 연구하기 시작하였다[12-14]. EGFR 길항제에는 두 가지 타입이 있는데, 수용체의 세포 밖 부위를 표적으로 하는 단클론 항체와 세포내 티로신 키나아제 부위를 표적으로 하는 저분자 억제제가 있다.
Cetuximab은 EGFR을 표적으로 하는 IgG1 단클론항체이다. 절제 불가능하거나 전이성 위암 환자를 대상으로 1차 항암 치료(epirubicin-cisplatin-fluorouracil, irinotecan-cisplatin, oxaliplatin-leucovorin-fluorouracil, capecitabine-oxaliplatin, cisplatin-docetaxel, irinotecan-oxaliplatin-fluorouracil)에 cetuximab을 병합하는 요법에 대한 2상 연구들이 진행되었고, 반응률은 40-60%, 중앙 무진행 생존 기간은 4-8개월, 전체 생존 기간은 5-16개월로 확인되었다[15-18]. 이들을 근거로 904명을 대상으로 한 3상 연구인 EXPAND 연구가 진행되었다[6]. 절제 불가능하거나 전이성 위 또는 위식도접합부 선암 환자를 대상으로 1차 치료로 capecitabine, cisplatin 병합요법에 cetuximab을 추가하였을 때 효과를 평가하였고, 중앙 무진행 생존 기간이 cetuximab군 4.4개월 대 대조군 5.6개월(p= 0.32), 중앙 전체 생존 기간 9.4개월 대 10.7개월(p= 0.95)로 두 군 간 차이가 없어 cetuximab의 임상적 효용성을 증명하지 못하였다.
Panitumumab은 EGFR에 대한 인간 IgG2 단클론항체로, KRAS 야생형 대장암에서 oxaliplatin, fluorouracil, leucovorin (FOLFOX) 요법에 추가하였을 때 생존 기간의 향상을 보여주었다[19]. REAL3 연구는 절제 불가능하거나 전이성 위 또는 위식도접합부 선암 환자 503명을 대상으로 1차 치료로 epirubicin, oxaliplatin, capecitabine (EOC) 병합요법에 panitumumab을 추가하였을 때 효과를 평가한 3상 연구이다[7]. 이 연구에서는 panitumumab군이 대조군에 비해 짧은 중앙 생존 기간과 더 많은 독성을 보였다(8.8개월 대 11.3개월, p= 0.013). EGFR에 대한 또 다른 IgG1 단클론 항체인 matuzumab과 nimotuzumab에 대한 2상 연구도 진행되었으나 모두 실패하였다[20-22].
위암에서는 대장암과 달리 KRAS나 BRAF 돌연변이가 드물기 때문에 EXPAND와 REAL3 연구는 생체표지자를 이용한 환자 선정 없이 진행되었다. 이 두 3상 연구의 실패 원인이 정확히 규명되지 않았지만, 병용된 항암제(fluorouracil이 아닌 capecitabine), 위암의 이질성(heterogeneity), 반응을 예측할 수 있는 생체표지자의 부재 등이 관여하였을 것으로 추측하고 있다[6,7].

HER2 표적치료제

위암 환자의 6-23%에서 HER2 과발현이나 유전자 증폭을 보이며, 이는 불량한 예후와 연관이 있다고 알려져 있다[14]. HER2를 표적으로 하는 약제들은 모두 유방암에서 먼저 효능이 확인된 약제들이다[23,24]. 위암에서 HER2의 과발현은 면역화학염색에서 (+++)이거나 (++)이면서 HER2 fluoroscence in situ hybridization (FISH) 양성인 경우로 정의된다[4].
Trastuzumab은 HER2에 대한 단클론항제이다. ToGA 연구는 HER2 양성인 위암 또는 위식도접합부 선암 환자 594명을 대상으로 cisplatin과 capecitabine 또는 fluorouracil 요법에 trastuzumab을 추가하여 효과를 확인한 3상 연구로, 중앙 전체 생존 기간이 trastuzumab군에서 13.8개월, 대조군에서 11.1개월(p= 0.0046)로 trastuzumab군에서 생존 기간의 향상이 확인되었다. 이를 바탕으로 HER2 양성 위암 환자에서 항암 치료에 trastuzumab을 병합하는 요법이 1차 표준 치료로 자리잡게 되었다[4]. 최근, 1차 치료로 cisplatin, capecitabine, trastuzumab 병합요법을 시행하는 환자 248명을 대상으로 trastuzumab 표준 용량인 6 mg/kg과 고용량 8 mg/kg을 비교한 3상 연구인 HELOISE 연구 결과가 발표되었다[25]. 두 군 간 중앙 생존 기간의 차이가 없어서(표준 용량군 12.5개월 대 고용량군 10.6개월, p= 0.2401) 고용량 trastuzumab 요법의 근거를 제시하지는 못하였다.
Lapatinib은 EGFR과 HER2에 대한 경구 저분자 티로신 키나아제 저해제로 2개의 3상 연구가 진행되었다[26,27]. LOGiC 연구는 HER2 증폭이 있는 전이성 또는 절제 불가능한 위선암 또는 위식도접합부 선암 환자 545명을 대상으로 한 1차 치료로 capecitabine, oxaliplatin 병합요법에 lapatinib을 추가하여 효과를 확인한 3상 연구이다. 일차 유효성 평가 변수인 중앙 전체 생존 기간에서 두 군 간(lapatinib군; 12.2개월, 대조군; 10.5개월, p= 0.3492)의 차이가 없었다. 중앙 무진행 생존 기간과 반응률은 lapatinib군에서 우월한 성적을 보였고(5.4개월 대 6.0개월, p= 0.0381; 53% 대 39%, p= 0.0031), 하위 집단 분석에서 동양인과 젊은 환자군에서는 lapatinib군이 우월한 생존 기간을 보였다[26]. TyTAN 연구는 HER2 양성인 동양인 위암 환자 261명을 대상으로 한 3상 연구로, 2차 치료로 paclitaxel과 paclitaxel-lapatinib군을 비교하였다[27]. 중앙 전체 생존 기간은 lapatinib군에서 11.0개월, 대조군에서 8.9개월(p= 0.1044), 중앙 무진행 생존 기간은 5.4개월 대 4.4개월(p= 0.2613)로 두 군 간의 차이는 없었다. 추가적인 하위 집단 분석에서 HER2 면역화학염색 3+인 환자와 중국인 환자에서 생존 기간의 향상이 확인되었다.
Pertuzumab은 리간드가 결합하는 HER2 수용체의 세포 밖 부위에 붙어서 HER2가 다른 EGFR과 이합체를 형성하는 것을 막는 기전의 단클론항체이다. HER2 양성 유방암에서 docetaxel, trastuzumab 병용요법에 pertuzumab을 추가하였을 때 생존 기간의 향상을 보였으며[24], 이를 근거로 HER2 양성 위암 환자 30명을 대상으로 capecitabine, cisplatin, trastuzumab 병합요법에 pertuzumab을 추가하는 2상 연구인 JOSHUA 연구가 진행되었고 pertuzumab 용량이 3주 간격 840 mg으로 정해졌다[28]. 현재 HER2 양성 위암 환자에서 1차 표준 치료인 capecitabine, cisplatin, trastuzumab 병용요법에 pertuzumab을 추가하였을 경우 효과를 확인하기 위한 3상 연구인 JACOB 연구(NCT01774789)가 진행 중이다[29].
Trastuzumab emtansine (T-DM1)은 항체약물복합체(antibody drug conjugate)로 trastuzumab에 세포독성항암제 emtansine이 결합된 형태로 trastuzumab이 HER2에 결합하면 T-DM1이 세포내 섭취(endocytosis)로 세포 내로 들어가고, lysosome에서 분해되면서 emtansine을 유출시켜 세포를 죽이게 된다[23]. GATSBY 연구는 1차 항암 치료에 실패한 HER2 양성 위암 환자 415명을 대상으로 taxane과 T-DM1을 비교한 2/3상 연구이다[30]. 중앙 생존 기간이 T-DM1군에서 7.9개월, taxane군에서 8.6개월(p= 0.86)로 T-DM1의 우월성을 확인하는 데 실패하였다.

항신생혈관 억제 표적치료제

혈관형성(angiogenesis)은 종양이 자라고 침투하기 위해 필요한 과정으로, VEGF는 이 과정에서 혈관내피세포의 증식을 유도하고 혈관의 투과성을 증가시키는 역할을 한다. 위암에서는 VEGF의 발현 정도가 높고, 이는 종양의 침습성, 예후와 관련이 있는 것으로 알려져 있다[31]. VEGF나 VEGFR에 대한 항체, VEGF의 티로신 키나아제 활성을 저해하는 저분자 억제제 등 혈관 형성을 억제하는 기전의 치료제가 연구되어 왔다.
Bevacizumab은 VEGF에 대한 단클론항체로 대장암, 폐암, 유방암, 난소암 등에서 임상적 유용성이 확인된 약제이다. AVAGAST 연구는 진행성 위암 환자 774명을 대상으로 한 1차 치료로 capecitabine, cisplatin 요법에 bevacizumab을 추가하였을 때의 임상적 유용성을 확인하기 위한 3상 연구이다[8]. 일차 유효성 변수인 중앙 전체 생존 기간은 bevacizumab 추가군에서 12.1개월, 대조군에서 10.1개월로 유의한 차이가 없었다(p= 0.1002). 반면, 중앙 무진행 생존 기간(6.7개월 대 5.3개월; 위험비 0.80, p= 0.0037)과 반응률(46.0% 대 37.4%, p= 0.0315)은 bevacizumab을 추가한 군에서 우월한 결과를 보였다. 하위 그룹 분석에서 지역적인 차이를 보였는데 서양인 환자에 비해 동양인 환자에서 bevacizumab을 추가하였을 때 임상적 유익이 더 컸다. 이런 지역적 차이를 근거로 같은 디자인의 202명의 중국인을 대상으로 한 3상 연구인 AVATAR 연구가 진행되었으나 capecitabine, cisplatin, bevacizumab군과 capecitabine, cisplati 군의 차이는 없었다(중앙 전체 생존 기간 10.5개월 대 11.4개월, p= 0.5567) [32]. 또한, ST03 연구는 1,063명의 국소 진행성 위암 환자를 대상으로 수술 전후 항암 치료에 bevacizumab을 추가하였을 때 유용성을 확인하기 위한 2/3상 연구로 3년 생존율이 bevacizumab군에서 48.1%, 대조군에서 50.3% (위험비 1.08, p= 0.36)로 두 군 간 차이는 없었다[33].
Ramucirumab은 VEGFR-2에 대한 단클론항체이다. REGARD 연구는 백금계 항암제 또는 fluoropyrimidine계 항암제를 포함하는 항암 치료를 받은 위암 환자 355명을 대상으로 ramucirumab과 위약을 비교한 3상 연구이다. 중앙 전체 생존 기간이 5.2개월 대 3.8개월(위험비 0.776, p= 0.047)로 ramucirumab군의 효과를 확인하였다[34]. RAINBOW 연구는 1차 치료로 백금계 항암제와 fluoropyrimidine계 항암제 병합요법에 실패한 환자 665명을 대상으로 paclitaxel과 paclitaxel, ramucirumab 병합요법을 비교한 3상 연구이다. 중앙 전체 생존 기간 7.4개월 대 9.6개월(위험비 0.807, p=0.017)로 2차 치료로 paclitaxel, ramucirumab 병합요법의 유용성을 입증하였다[5]. 그러나 1차 치료로 FOLFOX와 FOLFOX에 ramucirumab을 추가한 요법을 비교한 2상 연구(n = 168)에서 중앙 무진행 생존 기간 6.7개월 대 6.4개월(위험비 0.98, p= 0.886), 중앙 생존 기간은 11.5개월 대 11.7개월(위험비 1.08, p= 0.712)로 차이가 없었다[35].
Apatinib은 VEGFR-2를 표적으로 하는 경구 저분자 티로신 키나아제 저해제로 2차 이상의 항암 화학요법에 실패한 267명의 위암 환자를 대상으로 apatinib과 위약의 효능을 비교하는 3상 연구가 진행되었다. 중앙 전체 생존 기간은 6.5개월 대 4.7개월(위험비 0.709, p= 0.0149), 중앙 무진행 생존 기간은 2.6개월 대 1.8개월(위험비 0.444, p< 0.001)로 apatinib군의 우월함을 보여주었다[36].
Sorafenib은 VEGFR, 혈소판유래성장인자(PDGFR), Raf를 억제하는 다중 키나아제 저해제(multikinase inhibitor)이다. Cisplatin과 fluoropyrimidine 병용요법에 실패한 위암 환자를 대상으로 2차 치료로 oxaliplatin과 sorafenib 병합요법에 대한 2상 연구가 진행되었고, 40명의 환자가 등록되었다. 치료의 안정성을 확인하였고 중앙 무진행 생존 기간은 3개월, 중앙 전체 생존 기간은 6.5개월이었다[37]. 1차 치료로 docetaxel, cisplatin, sorafenib 병합요법에 대한 2상 연구에서는 44명의 환자가 등록되어 안정성이 확인되었고 중앙 무진행 생존 기간은 5.8개월(90% 신뢰구간 5.4-7.4개월), 중앙 생존 기간 13.6개월(90% 신뢰구간 8.6-16.1개월)이었다[38].
Sunitinib은 VEGFR, PDGFR, rearranged during transfection (RET), Flt-3을 표적으로 하는 다중 키나아제 억제제로 이전 치료에 실패한 환자를 72명을 대상으로 sunitinib을 투여한 2상 연구가 진행되었다. 중앙 무진행 생존 기간 2.3개월(95% 신뢰구간 1.6-2.6개월), 중앙 생존 기간 6.8개월(95% 신뢰구간 4.4-9.6개월)로 확인되었다[39]. Sorafenib, sunitinib 이외에도 VEGFR을 포함하여 여러 개의 표적을 가지는 다중 카이나제 저해제로 regorafenib, pazopanib 등이 있으며, 이들의 유용성을 확인하기 위한 2상 연구가 진행되었지만 3상까지 진행된 연구는 없다[40,41].

FGFR 표적치료제

섬유아세포증식인자 수용체(FGFR)는 타로신 키나나제 수용체군에 속하며, 섬유아세포증식인자가 수용체에 결합하면 하부 신호 전달 체계인 PI3K/AKT, MAPK-ERK 경로를 활성화시켜 세포 증식과 분화, 혈관 생성, 조직 재생 등의 다양한 과정에 관여한다[42]. 여러 종양에서 FGFR 과발현이나 유전자 변이가 있는 경우 종양의 생성 및 진행과 연관이 있다는 것이 알려졌고 이를 치료 기전으로 이용하고자 하는 연구들이 진행되었다. 위암 환자의 5-10%에서 FGFR2 유전자 증폭이 있고 주로 미만성 타입(diffuse type)에서 관찰되는 것으로 알려져 있다[43,44].
AZD4547은 FGFR-1, 2, 3에 대한 타로신 키나아제 저해제이다. SHINE 연구는 1차 항암 치료에 실패한 위암 환자 중 FISH 검사로 FGFR2 다염색체성(polysomy) 혹은 유전자 증폭이 확인된 환자를 대상으로 AZD4547과 paclitaxel을 비교한 2상 연구로, 중간 분석 결과 AZD4547군이 대조군인 paclitaxel군보다 성적이 좋지 않아 환자 등록이 중단되었다[9]. 종양내 이질성과 FISH 결과(FGFR2 다염색체성이나 증폭)와 FGFR2 발현 사이의 불일치성 등을 실패 원인으로 분석하고 있고, FGFR 저해제의 효과를 예측할 수 있는 추가적인 예측 인자의 발굴이 필요하다.
FPA144는 FGFR2b에 대한 단클론 IgG1 항체로, 면역화학염색으로 FGFR2 과발현이 있는 위암 환자를 대상으로 하는 1상 연구에서 반응률 19%, 질병 조절률 55.6%를 보여 추가 연구 결과를 기다려 보아야 하겠다[45].

Claudin 단백질 표적치료제

Claudin 단백질은 세포의 밀착연접(tight junction)의 중요한 구성요소로, 세포 간의 분자 흐름을 제어하는 세포 간 장벽을 만든다. 다양한 조직에서 다른 종류의 claudin이 발현하며, 단백의 변화된 기능은 각 조직의 암 형성과 관련이 있다. 위암에서는 claudin-18이 대표적인데, 그중 isoform 2 (CLDN18.2)는 위점막세포의 악성화 과정에서 발현되며 원격 전이 등에도 관여하는 것으로 알려져 있다. 특히, 미만성 위암에서 CLDN18과 RHOA 단백을 코딩하는 ARHGAP26의 반복적인 gene fusion이 관찰되었으며, 이는 상피세포암에서 상피-중간엽 전이(epithelial-mesenchymal transition, EMT)를 유발하는 것으로 알려져, 예후가 불량한 미만성 위암에서의 새로운 표적으로 기대된다[46,47]. Claudiximab은 CLDN18.2에 특이한 새로운 chimeric IgG1 항체이며, 위암세포의 사멸과 성장억제를 유도하며 항체의존성 세포독성(antibody-dependent cytotoxicity)도 유도한다. 항암제 불응성 전이성 위암을 대상으로 claudiximab 단독요법의 초기 2상 연구에서 반응률 10%, 질병 조절률 30%의 효능과 허용될 만한 안전성이 보고되었고[48], 이를 근거로 1차 요법으로서 표준 항암 화학요법과의 claudiximab 병용요법에 대한 제 2b상 FAST 연구가 진행되었다[49]. 총 161명의 환자(위 80%, 위식도접합부 16%, 식도 4%)가 표준 epirubicin, oxaliplatin, capecitabine 병합요법 ± claudiximab (부하 용량 800 mg/m2, 유지용량 600 mg/m2, 첫 일, 매 21일)에 무작위 배정되었다. 종양 세포의 40% 이상에서 CLDN18.2 단백 발현이 2+ 이상인 환자가 등록되었으며, 최근 발표된 보고에서는 일차 평가 기준인 무진행 생존 연장을 만족시켰다. Claudiximab과 EOC 병용요법은 EOC 단독에 비해 무진행 생존 기간(중앙값 7.9개월 대 4.8개월, 위험비 0.47, p= 0.0001)과 전체 생존 기간(중앙값 13.3개월 대 8.4개월, 위험비 0.51, p< 0.001)을 유의하게 향상시켰다. 이 치료법은 구토, 호중구감소증, 빈혈 등을 포함한 대부분의 부작용이 1-2등급으로 허용할 수 있는 범위 내였다. 추후 3상 임상시험을 표준요법으로서의 역할에 대한 답변을 제공할 것으로 기대된다(Table 1).

면역항암제의 현황

종양 면역 치료는 암백신 치료(cancer vaccine therapy)부터 단클론항체 치료(monoclonal antibody therapy), 입양 면역 치료(adoptive cell therapy) 또는 세포 치료(cell therapy)까지 매우 광범위한 영역을 포함한다. 본 종설에서는 최근 임상 효능을 보이고 있는 단클론항체 치료에 대해서 논하고자 한다. 종양은 면역 회피(immune escape) 전략의 하나로 면역 관문(immune checkpoint) 기능의 변화를 통하여 종양 특이 T 림프구 세포의 기능을 억제한다. T 림프구의 cytotoxic T lymphocyte antigen (CTLA)-4나 PD-1 또는 리간드 PD-L1에 대한 단클론항체를 이용하여 그 기능을 억제함으로써 억제된 종양 특이 T 림프구 세포 활성 및 효과를 증강시킴으로써 여러 고형암에서 항종양 효과를 보여주고 있다.
CTLA-4에 단클론항체인 ipilimumab의 경우 114명의 환자가 등록된 무작위 임상 연구(NCT01585987)에서 면역반응평가기준 무진행 기간이 지지요법군 4.90개월에 비해 치료군 2.92개월(위험비 1.44, p= 0.097)로 일차 목표를 충족시키지 못하였지만, 중앙 생존 기간 16.8개월 대 12.1개월(위험비 0.874, p= 0.64)로 연장을 보였다. 이는 특정 하위 환자군에서 ipilimumab의 항암 효능이 오래 지속됨을 시사하였다[50].
PD-1에 대한 단클론항체로는 pembrolizumab과 nivolumab이 대표적이며 fully humanized IgG4 PD-1억제 단클론항체이다. 여러 고형암을 대상으로 한 pembrolizumab의 대규모 1상 연구인 KEYNOTE 012에는 39명의 위암 환자들이 포함되었다. 아시아 및 비아시아권 위암 환자가 등록되었고, 선별 검사된 환자 중 40%가 PD-L1 양성 환자였다. Pembrolizumab에 대한 종양 반응은 22%에서 관찰되었으며 40주간의 반응 지속을 보였다. 특히, 중앙 생존 기간은 11.4개월로, 등록된 대부분의 환자가 2차 이상의 항암요법을 시행받은 점을 고려한다면 주목할 만한 생존 기간 연장 효과이었다[51]. 이러한 고무적인 1상 연구를 바탕으로 위암에서 여러 임상 연구가 진행되고 있다. 2상 연구인 KEYNOTE-059 코호트 1은 5-FU 및 백금계 항암제를 포함한 항암 화학요법 등 최소한 2회 이상 치료 후에도 병 진행을 보인 259명의 위암 또는 위식도접합부 선암 환자를 대상으로 진행되었으며, 55% (143명)의 PD-L1 양성 환자가 포함되었다. Pembrolizumab의 항암 효능으로 평균 반응률 11.6%, 평균 무진행 생존 기간 2개월, 평균 전체 생존 기간 5.6개월, 1년 전체 생존율 23.4%가 보고되었다. 이 연구에는 4% (7명)의 MSI-H (microsatellite instability-high) 환자가 포함되었는데, 이 그룹에서 57.1% 종양 반응(완전 반응 14.3%) 등 주목할 만한 항종양 효능을 보인 반면, 비 MSI-H 환자(167명)에서는 9%의 종양 반응을 보였다[52]. 이러한 고무적인 결과를 바탕으로 일차 요법에 실패한 환자를 대상으로 3상 임상시험 KEYNOTE-061 (NCT02370498)과 KEYNOTE-063 (NCT03019588)이 진행 중이다[53,54]. 또한, 일차 요법으로서 PD-L1 양성 진행성 위암 환자에서 pembrolizumab 단독요법 혹은 항암 화학요법과 병용 투여하는 무작위 배정 3상 임상 시험인 KEYNOTE-062 (NCT02494583) 연구가 진행 중이다[55].
Nivolumab은 악성 흑색종에서 선행되었던 연구처럼, CHECKMATE-032 연구를 통해 위암 환자에서 nivolumab 단독요법과 nivolumab 및 ipilimumab의 병용요법을 평가하였다[56]. 위암 코호트에는 160명의 위암 환자가 등록되었고, nivolumab (3 mg/kg) 단일요법(n = 59)과 2가지 스케줄의 nivolumab과 ipilimumab 병용요법(N1I3, nivolumab 1 mg/kg, ipilimumab 3 mg/kg; N3I1, nivolumab 3 mg/kg, ipilimumab 1 mg/kg)군으로 무작위 배정되었다. 각각의 종양 반응률은 14% (nivolumab 단독), 26% (N1I3) 및 10% (N3I1)였으며, 중앙 반응 지속 기간은 7.1개월, 5.6개월이었고, N3I1군에서는 중앙값에 도달하지 못하였다. 6개월 무진행 기간율은 각각 18%, 24%, 9%였다.
최근에 3차 혹은 그 이상의 후속요법에서 nivolumab 단독요법에 대한 3상 무작위 대조 임상 연구 결과가 보고되었다. 우리나라를 비롯한 아시아 위암 환자를 대상으로 한 ONO-12 (ATTRACTION-2) 연구는 총 493명의 환자가 2:1 방식으로 nivolumab 또는 위약으로 무작위 배정되었다. 간(위험비 0.63, 95% 신뢰구간 0.50-0.78, p< 0.0001), 무진행 기간(위험비 0.60, 95% 신뢰구간 0.49-0.75, p< 0.0001)의 연장 및 반응률 향상을 보였다. 또한 nivolumab과 위약에 대한 12개월째 전체 생존율은 각각 26.6%와 10.9%로 유의한 차이를 보였다[57]. 이러한 결과를 바탕으로 nivolumab은 국내에서도 3차 요법제로서는 사용할 수 있는 적응증을 획득하였다.
Avelumab (MSB0010718C)은 a fully humanized anti-PD-L1 IgG1 항체로서 진행성 위암의 1차 치료 후 유지요법과 2차 치료군으로 구성된 Ib상 확장 코호트 JAVELIN 연구에서 항종양 효능이 평가되었다. 최근 발표된 2차 요법으로서 종양반응 등의 결과는 기존의 nivolumab 및 pembrolizumab과의 결과와 유사하였다[58].
이러한 노력에도 불구하고 일부 그룹에서는 여전히 면역항암제에 대한 효능이 적어, 최근에는 약제 효능을 높이기 위해 기존 치료와의 병용요법 등도 활발히 연구되고 있다. 그중 한 방법으로 기존 표적치료제와의 병용요법이다. HER-2 양성 위암 환자에서 trastuzumab을 포함한 표준 치료에 pembrolizumab 추가한 연구(NCT02901301)도 진행 중이다[59]. VEGF에 의한 VEGFR-2 활성화는 수지상 세포가 성장하는데 방해하거나 수지상 세포막에 PD-L1의 발현을 유도하고 조절 T세포(regulatory T-cell)를 증강시킴으로써 항종양성 T세포 억제를 유도하는 것으로 알려져 있다[60]. 대장암 동물모델을 이용한 전임상 연구에서 항신생혈관 억제제와 항 PD-1 항체와의 시너지 효과를 보여주었다[61]. 이를 근거로 PD-L1 발현과 상관없이 고형암 코호트에서 항PD-1 항체와의 ramucirumab 병용요법 1상, 2상 연구들(NCT02443324, NCT02999295, NCT02572687)이 진행 중이며[62-64], 최근 보고된 안전성 프로파일에 대한 중간 분석에서는 pembrolizumab과 함께 사용된 ramucirumab의 전 용량(full dose) 투여하여도 독성이 증가하지 않아 추후 항암 효능에 대한 결과도 기대된다(Table 2) [62].

결 론

위암에서 다양한 표적치료제에 대한 임상 연구가 이루어졌지만, 폐암, 대장암, 유방암에서의 표적치료제의 성공과 비교해보면 미약한 수준이다. 이는 위암의 복잡한 발병 기전, 종양내 이질성, 환자들 사이의 이질성, 반응을 예측할 수 있는 적절한 생체 표지자의 부재 등이 원인으로 생각되고 있다. 최근 다양한 암에서 차세대염기서열분석(next generation sequencing)을 통한 분자 분석 자료들(molecular analysis)이 축적되고 있고 이를 바탕으로 새로운 형태의 우산형(umbrella trial), 바스킷형 임상 연구들(basket trials; NCT02951091, NCT03281369, NCT02299648)이 진행 중이며 결과를 기다려 보아야 하겠다[65-67]. 또한, 최근 1세대 세포독성항암제와 2세대 표적항암제에 이은 새로운 면역항암제가 새로운 암 치료 패러다임에는 틀림이 없으나, 종양 이질성이 많은 것으로 알려진 위암에서 완벽하게 종양을 제거할 수는 없다. 종양 돌연변이 가중치(tumor mutation burden) 혹은 MSI 상태와 같이 면역항암제 효능을 가늠할 수 있는 생물학적 표지자의 적용과 맞춤 치료와의 병용을 통해 종양 이질성을 극복할 수 있 효율적인 새로운 암 치료 전략이 절실한 때이다.

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Table 1.
Summary of clinical trials of targeted therapy for gastric cancer
Phase Line Target Patient selection No of patients Regimen RR (%), p-value PFS (m), p-value OS (m), p-value Toxicity
EXPAND [6] III 1 EGFR None 904 Cisplatin, capecitabine ± cetuximab 30 vs. 29, 0.77 4.4 vs. 5.6, 0.32 9.4 vs. 10.7, 0.95 Diarrhea, hypomagnesemia, hypokalemia, hand-foot syndrome, rash
REAL3 [7] III 1 EGFR None 503 Epirubicin, oxaliplatin, capecitabine ± panitumumab 46 vs. 42, 0.42 6.0 vs. 7.4, 0.068 8.8 vs. 11.3, 0.013 Diarrhea, rash, mucositis, ypomagnesemia, neutropenia
ToGA [4] III 1 HER2 HER2 (+) 594 Cisplatin, capecitabine or 5-FU ± trastuzumab 47 vs. 35, 0.0017 6.7 vs. 5.5, 0.0002 13.8 vs. 11.1, 0.0046 Neutropenia, nausea, vomiting
LOGiC [26] III 1 HER2 HER2 (+) 545 Oxaliplatin, capecitabine ± lapatinib 53 vs. 39, 0.0031 6.0 vs. 5.4, 0.0381 12.2 vs. 10.5, 0.3492 Diarrhea, nausea, vomiting, poor oral intake
TyTAN [27] III 2 HER2 HER2 (+) 261 Paclitaxel ± lapatinib 27 vs. 9.0, < 0.001 5.4 vs. 4.4, 0.2613 11.0 vs. 8.9, 0.1044 Diarrhea, alopecia, neutropenia, rash, poor oral intake
GATSBY [30] II/III 2 HER2 HER2 (+) 415 T-DM1 vs. paclitaxel 20.6 vs. 19.6, 0.8406 2.7 vs. 29, 0.31 7.9 vs. 8.6, 0.86 Anemia, neutropenia, thrombocytopenia
AVAGAST [8] III 1 VEGF-A None 774 Cisplatin, capecitabine ± bevacizumab 46 vs. 37.4, 0.315 6.7 vs. 5.3, 0.0037 12.1 vs. 10.1, 0.1002 Neutropenia, anemia, poor oral intake
AVATAR [32] III 1 VEGF-A None 202 Cisplatin, capecitabine ± bevacizumab 40.7 vs. 33.7, 0.348 6.3 vs. 6.0, 0.47 11.4 vs. 10.5, 0.55 Neutropenia, vomiting, hemorrhage
REGARD [34] III ≥2 VEGFR-2 None 355 Ramucirumab vs. placebo 3.4 vs. 2.6, 0.76 2.1 vs. 1.3, < 0.0001 5.2 vs. 3.8, 0.047 Hypertension, hemorrhage
RAINBOW [5] III 2 VEGFR-2 None 665 Paclitaxel ± ramucirumab 28 vs. 16, 0.0001 4.4 vs. 2.9, < 0.0001 9.6 vs. 7.4, 0.017 Neutroepnia, hypertension, anemia
Li et al. [36] III ≥3 VEGFR-2 None 267 Apatinib vs. placebo 2.84 vs. 0, 0.1695 2.6 vs. 1.8, < 0.001 6.5 vs. 4.7, 0.0149 Hand-foot syndrome, proteinuria, hypertension
SHINE [9] II 2 FGFR FGFR amplification or polysomy 71 AZD4547 vs. paclitaxel 2.6 vs. 23.3, 0.9970 1.8 vs. 2.1, 0.9581 5.5 vs. 6.6, 0.8156 Poor oral intake, asthenia, nausea, constipation, mucositis
FAST [49] IIB 2 CLDN18 None 161 Epirubicin, oxaliplatin, capecitabine ± claudiximab 7.9 vs. 4.8, 0.0001 13.3 vs 8.4, < 0.001 Neutropenia, anemia, vomiting

RR, response rate; PFS, progression free survival; OS, overall survival; EGFR, epidermal growth factor receptor; HER2, human epidermal growth factor receptor 2; VEGF, vascular endothelial growth factor; VEGFR, vascular endothelial growth factor receptor; FGFR, fibroblast growth factor receptor; CLDN18, claudin-18 isoform 2.

Table 2.
Summary of clinical trials of immunotherapy for gastric cancer
Trial Phase Line Target Patient selection No of patients Regimen RR (%), p-value PFS (m), p-value OS (m), p-value Toxicity
NCT01585987 [50] 2 Mn CTLA4 None 114 Ipilimumab vs. placebo 2.9 vs. 4.9, 0.097 16.8 vs. 12.1, 0.64
KEYNOTE-012 (NCT01848834) [51] 1 ≥ 2 (85%) PD1 PD-L1 (+) 39 Pembrolizumab 20.5% 1.9 11.4 Fatigue, hypothyroidism
KEYNOTE-059 (NCT02335411) [52] 2 ≥ 2 PD1 None 259 Pembrolizumab 11.6% 2 5.6 Fatigue, hypothyroidism, anemia
KEYNOTE-061 (NCT02370498) [53] 3 2 PD1 None → PD-L1 (+) Ongoing Pembrolizumab vs. paclitaxel
KEYNOTE-063 (NCT03019588) [54] 3 2 PD1 PD-L1 (+) Ongoing Pembrolizumab vs. paclitaxel
KEYNOTE-062 (NCT02494583) [55] 3 1 PD1 PD-L1 (+) Ongoing Pembrolizumab ± 5 FU, cisplatin
CHECKMATE-032 (NCT01928394) [56] 1/2 ≥ 2 PD1 None Ongoing Nivolumab, N1I3, N3I1 14%, 26%, 10% 7.1, 5.6, NR
ATTRACTION-2 [57] 3 ≥ 3 PD1 None 493 Nivolumab or placebo 11% vs. 0% 1.61 vs.1.45, < 0.0001 5.26 vs. 4.14, < 0.0001 Diarrhea, fatigue
JAVELIN (NCT01772004) [58] 1b 2/Mn PD-L1 None 74 Avelumab 18.2% PD-L1 (+); 9.1% PD-L1 (-) 6 w (2 L) vs. 12 w (Mn) Fatigue, asthenia, increased LFT
NCT02901301 [59] Ib/2 PD1, HER2 HER2 (+) Ongoing Pembrolizumab+ trastuzumab + chemotherapy
NCT02443324 [62] 1b Coho rt A Any VEGFR-2 PD1 None Ongoing Ramucirumab + pembrolizumab G3-4, 25%, colitis (7.5%) and hypertension (7.5%)
NCT02999295 [63] 1/2 ≥ 2 VEGFR-2 PD1 None Ongoing Ramucirumab + nivolumab
NCT02572687 [64] 1 ≥ 2 VEGFR-2 PD-L1 None Ongoing Ramucirumab + durvalumab

RR, response rate; PFS, progression free survival; OS, overall survival; Mn, maintenance; CTLA4, epidermal growth factor receptor; PD1, programmed cell death-1; PD-L1, programmed cell death protein 1; FU, fluorouracil; NR, not reached; LFT, liver function test; HER2, human epidermal growth factor receptor 2; VEGFR, vascular endothelial growth factor receptor.

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