약제 사용이 인류의 건강증진에 도움이 되었으나, 사용이 증가함에 따라 약물 이상반응에 대한 경각심이 커졌다. 일반적으로 약물 이상반응은 약제에 의한 작용 중에서 유익하지 않은 모든 작용을 포함하는 넓은 뜻의 부작용을 뜻하며[1], 경미한 반응에서부터 심한 반응까지 다양하다.

중대한 약물 이상반응이란 사망을 초래하거나 입원이 필요할 정도의 부작용이거나 입원 기간이 늘어나거나 영구적인 장애를 초래하는 경우이며, 암 또는 선천적 이상을 초래하는 것도 포함한다[2]. 미국에서 1966년에서 1996년까지 보고된 39개의 전향적 약물 이상반응 연구들을 메타분석하였을 때 약물 이상반응에 의한 사망률이 0.32%로 확인되었으며, 이는 미국인 사망 원인의 6번째에 해당하였다[3,4]. 미국 식품의약국(Food and Drug administration, FDA)에 보고된 중대한 약물 이상반응(serious adverse drug reactions, SADRs)은 1998년부터 2005년까지 34,966건에서 89,842건으로 2.6배 증가하였고, 약제 부작용으로 보고된 사망 사례는 1998년 5,519건이었던 것에 비해 2005년에는 15,107건으로 4배 증가하였다[5]. 이를 통해 볼 때 중대한 약물 이상 사례에 관심을 가지고 조사하는 것이 필요하다.

국내의 단일 상급종합병원에서 약물 이상반응의 빈도에 대한 보고는 종종 있었으나[3,6,7], 중대한 약물 이상 사례에 대한 분석을 집중적으로 한 경우는 현재까지 보고되지 않았다. 상당수의 약물 이상반응은 적절한 관리에 의해서 예방할 수 있는 점에 착안하여[8-10], 이번 연구를 통해 중대한 약물 이상반응의 임상 양상을 구체적으로 알게 되면 추후 중대한 약물 이상반응으로 인한 피해를 줄일 수 있을 것으로 기대한다.

일반적인 약물 이상반응의 경우는 여성에서 남성보다 약 1.5배 정도 더 많이 발생하는 것으로 알려졌으며[12] 국내의 이전 연구에서도 여자에서 약물 이상반응이 더 많은 것으로 보고되었으나[6,7,13], 본 조사에서는 중대한 약물 이상 사례는 성별에 따라 사례 수에 차이가 없었다. 또한 중대한 약물 이상반응으로 사망에 이른 경우는 남자가 여자보다 더 많았다. 이러한 경향이 성별에 따른 약제 처방의 차이로 인해 기인할 수 있다. 그러나 성별에 따른 기저 질환의 차이로 인한 것일 수 있기에 이에 대한 분석이 필요하다. 중대한 약물 이상반응으로 사망에 일부 기여한 원인 약물은 ATC 코드(1단계)로 분류할 때, 항종양제 및 면역조절제, 신경계약제, 전신작용 항감염제 순으로 높았다. 이탈리아에서 약물로 인한 사망을 조사하였을 때, 그 원인으로 항감염제가 가장 높았고, 항종양제와 면역조절제, 신경계약제 순이었던 것과 유사하다[14]. 따라서 항종양제 및 항생제를 사용할 때 심각한 약제 부작용에 대해 경각심을 가질 필요가 있음을 강력하게 시사한다. 그러나 사망을 초래한 약물 이상반응을 분석한 FDA에 보고된 자료에 의하면 1998년에서 2005년 동안 사망을 초래한 1위는 5,548건의 oxycodone이었고, 2위는 3,545건으로 fentanyl이었다[5]. 그러나 본 조사에서 oxycodone (naloxone 복합제 포함) 및 fentanyl에 의한 사망 보고는 없었다. 다만 생명에 위협을 가한 경우는 각각 3사례, 44사례가 있었기에, 마약성 진통제의 사용 시에도 주의를 기울여야 한다.

본 조사에서 단일 증상으로는 백혈구감소증이 가장 많은 사망 원인이었다. 백혈구감소증 및 패혈 쇼크로 사망한 경우 상당수가 항종양제였기에, 항종양제로 인한 골수기능억제를 주의해야 한다. 이전 연구들에서 약물로 인한 사망을 조사하였을 때, 가장 흔한 2가지 단일 증상으로 이탈리아에서는 골수 기능 저하(15.8%), 출혈(14.4%) [14], 스웨덴에서는 출혈(60.9%), 골수 기능 저하(7.2%) [15], 핀란드에서는 백혈구감소증과 출혈이었다[16]. 이러한 연구들과 비교하였을 때, 골수 기능 저하로 인해 사망에 이른 경우가 상당수인 점은 비슷하지만, 출혈에 의해 사망에 이른 경우가 적은 점(2사례, 4.4%)은 차이점이다. 이는 약제 사용빈도의 차이나 약물 보고 체계의 차이에 따른 것으로 추정된다.

Amiodarone은 치명적인 급성 및 만성 폐 독성을 일으킬 수 있으며, amiodarone에 의한 폐질환 발생률은 약 5-7%이다[17]. 이로 인한 사망률을 보면 만성적인 폐렴인 경우 9%에서 급성 호흡곤란증후군인 경우 50%에 이른다[18]. 본 조사에서도 amiodarone에 의한 SADRs의 상당수(7/16사례)가 호흡기계 질환이었으며, 이 중 2사례는 사망에 이 약제가 일부 기여하였으리라 의심되므로 amiodarone의 호흡기계 부작용에 대한 경각심을 가져야 한다. 본 조사에서 사망과 연관이 있을 것으로 추정된 SADRs는 약재에 의해 여러 증상이 동시에 나타날 경우 각각 다른 사례로 보고하였기에 사례 수와 환자 수가 차이가 난다. 또한 기저 질환에 대한 분석을 하지 않았기에 약제가 사망에 기여한 정도를 명확히 알기 어렵다.

중대한 약물 이상반응은 그 원인 약제의 사용빈도가 전체 약물 이상반응과 차이가 있다. 전체 약물 이상반응의 발생률이나 임상적인 특성에 대해 국내 의료 기관에서도 분석한 것을 살펴보면, 가장 많은 원인 약물로는 비스테로이드성 소염진통제(nonsteroidal anti-inflammatory drugs) [6], 조영제[3], 항생제[7]로 밝혔다. 그러나 본 조사에서는 SADRs의 가장 흔한 원인 약물이 항종양약제로 차이가 있다. 이러한 결과는 최근의 상급의료기관을 이용한 환자 중 종양 환자가 차지하는 비중이 점점 증가하는 것 그리고 정부의 4대 중증 질환 보장정책으로 암 치료에 경제적인 부담이 크지 않아 적극적인 항암 치료를 시행하는 것과도 연관이 있을 것으로 생각된다.

중대한 약물 이상반응이 발생되는 해부학적 계통별로 분류하였을 때, 기존에 연구된 전체 약물 이상반응에서의 발생 부위와는 상당한 차이를 보였다. 전체 약물 이상반응에서는 피부계통 병변과 소화기계 병변이 가장 많았으나[3,6,7,13], 본 연구에서는 피부병변은 296사례(8.7%)로 4번째, 소화기계 병변은 216사례(6.4%)로 8번째로 중요성이 높지 않았고, 백혈구와 세망내피계 장애가 511사례(15.1%)로 가장 많았다.

본 연구에서 단일 증상별로 본 가장 흔한 3가지 중대한 이상반응은 백혈구감소증, 저혈압, 아나필락시스의 순서였다. 항종양제에 의한 백혈구감소증 유발이 빈번하였으나, piperacillin/tazobactam, vancomycin, ceftriaxone과 같이 상급종합병원에 입원하는 환자에 많이 사용되는 항생제와 자가면역 질환의 치료제로 많이 이용되는 azathioprine, 그레이브스 병에 사용되는 methimazole로 인한 백혈구감소증이 비교적 빈번하게 발생하였고, 이로 인해 사망한 환자도 적지 않았다는 점에 주의해야 한다. 백혈구감소증이 빈번이 발생한 항생제와 이들 약제를 사용시, 백혈구 수를 반드시 정기적으로 확인해 보아야 할 것으로 생각되었다. 무과립구증은 항갑상선 약제 치료 중 가장 심각한 부작용이며, methimazole 사용으로 인한 무과립구증은 0.35%에서 나타난다[19,20]. 항갑상선 약제 치료시 백혈구 감별계수를 확인하는 것이 중요하다.

저혈압을 일으키는 약제로는 propacetamol 주사제가 145사례로 가장 많았다. 본 연구에서 단일 약제로 가장 많은 약제인 propacetamol (153사례)의 대부분(145사례)은 저혈압을 유발하였다. 이들 환자는 모두 피부에 가려움증이나 두드러기가 동반되지 않고 혈압만 떨어지는 경우였으며, 세계알레르기기구(World Allergy Organization)에서 제정한 아나필락시스 진단 기준에 합당하지 않아 아나필락시스로 진단하지 않고 저혈압으로 분류하였다[21]. 입원환자의 주사 해열제로 사용되는 propacetamol(상품명 Denogan 정주)에 의한 저혈압이 발생하였을 경우, 사망을 초래하는데 일부 기여가 의심되는 경우는 1사례, 생명에 위협을 준 경우 19사례로, propacetamol에 의한 저혈압으로 사망 또는 생명에 위협을 줄 수 있는 상황이 종종 발생할 수 있기에 주의를 요한다. 발열을 동반한 중환자에서 propacetamol 주사제를 해열제로 사용하였을 때 투여 15분 뒤에 흔히 혈압 저하가 나타났다는 연구가 있으며[22], 심박출량 감소와 전신 혈관 저항의 감소로 발생하는 것으로 추정되었다[23]. 해열제로 propacetamol 주사제를 사용한 경우에는 저혈압이 뒤따를 수 있는 위험에 적절하게 대처하기 위해서 약물 투여 후 단시간 경과 후 혈압 측정이 필요하며, 가능하면 propacetamol 주사제보다는 경구용 acetaminophen을 사용하는 것이 적절할 것으로 생각되었다.

아나필락시스를 일으킨 약제로 경구 제제인 cefaclor가 가장 흔한 원인 약제인 점은 주목할 만하다. Cefaclor는 경구로 복용하는 2세대 세팔로스포린계 항생제로, 다양한 감염성 질환에 사용되며 경구약의 특성상 외래 또는 퇴원시 복용약으로 처방하는 경우가 많다. 국내에서도 경구 cefaclor 복용에 의한 아나필락시스의 예가 다수 발표되었다[24,25]. Cefaclor에 의한 즉시형 과민반응으로 약물 이상반응이 보고된 환자에서 아나필락시스가 76%로 가장 흔한 증상이었으며, 대부분 IgE 매개반응이었다[26].

소화기계 용약인 ranitidine에 의한 아나필락시스가 12사례, 정맥용 혼합비타민 제제에 대해서 9사례인 것도 주목해야 한다. 이전 국내 조사에서 약물 유발 아나필락시스 발생 현황을 조사하였을 때 정맥용 비타민제와 ranitidine이 아나필락시스의 원인 약물 중 각각 5%, 3%를 차지하였던 것과 유사하다[27]. Ranitidine은 우리나라에서 구입하는데 의사의 처방전이 필요 없는 일반의약품으로 구분되어 있으며, 속쓰림, 위장관계 불편감에 대해 우리나라에서는 광범위하게 처방되고 있다. 처방하는 의사 및 복용하는 환자 모두 ranitidine이 매우 안전한 약물로 인식하고 있는 현실에서 아나필락시스를 유발 가능하다는 점에 각별한 주의가 필요하다. 국내 단일 3차 의료기관에서 약 7년간 ranitidine에 의한 약물 이상반응을 조사하였을 때 그중 17%가 아나필락시스이었으며, 약물 이상반응의 원인 약제로 ranitidine이 우선적으로 고려되지 않아서 82.6%의 환자에서 ranitidine이 재투여되어 동일한 부작용을 경험하였다[28]. 주사용 복합 비타민제 처방에 의한 아나필락시스도 적지 않게 보고되었으며, 주사용 복합 비타민제에 의한 아나필락시스가 발생할 위험이 상존함을 인지해야 할 것으로 생각되었다. 비교적 손쉽게 처방되는 경구용 cefaclor 항생제, ranitidine, 비타민 주사제에 의한 아나필락시스에 주의를 기울여야 한다.

방사선 조영제에 의한 이상반응은 과거의 이온성 조영제를 사용하였을 때보다 비이온성 조영제를 사용하게 되면서 드물게 나타나는 것으로 알려져 있다. 그러나 국내에서 단일 3차 기관에서 조영제에 의한 약물 이상반응 양상을 조사하였을 때 비이온성 저삼투압성 조영제로 인한 약물 이상반응이 빈번히 발생하였다[3]. 이번 조사에서도 비이온성수용성 조영제로 인한 아나필락시스가 다수 확인되었기에, 비이온성 조영제의 사용에도 주의가 필요할 것이다.

출혈 관련 질환이 전체 SADRs의 9.8%를 차지하였다. Warfarin, heparin에 의한 사례가 가장 많았다. Warfarin은 본 조사에서 단일 원인 약제로 두 번째(139사례)로 많은 약제이며, warfarin에 의한 SADRs의 대부분이 출혈 관련 질환이었다. Warfarin의 중대한 약물 이상반응으로 가장 빈도가 높은 것은 응고장애였다. 이는 warfarin에 의한 출혈을 예방하기 위해 프로트롬빈시간 국제정상화비율(prothrombin time international normalized ratio) 수치 조절에 유의하여야 함을 시사한다. 이전 연구에서 심방세동 환자에서 NOAC은 warfarin에 비해 뇌졸중, 전신성 색전증, 출혈성 뇌졸중 발생률 및 사망률은 감소하였고, 대출혈(major bleeding)은 유사하였으나 소화기계 출혈은 더 높았다[29,30]. 본 연구에서 NOAC에 의한 소화기계 출혈 사례 수는 warfarin보다 훨씬 적었으나, 전체 출혈과 연관된 SADRs 중 소화기계 출혈의 빈도가 차지하는 비율은 NOAC에서 38.5% (5/13사례), warfarin에서 33.8% (47/139사례)로 큰 차이가 없었다. 본 연구에서는 단일 3차 의료기관에서 사용된 NOAC이나 warfarin의 전체 처방 수를 조사하지 않았기에, 어느 약제에서 더 소화기계 출혈 부작용이 많이 나타나는지 확인하기는 어려웠다. 그러나 추후 NOAC 사용이 증가함에 따라서 출혈에 의한 SADRs는 감소할 것으로 기대된다.

본 연구에 여러 제한점이 있다. 단일 기관의 자료를 대상으로 하였기에 기관에 따라서 처방시 선호되는 약제에 상당한 차이가 있을 수 있으며, 이로 인해 타 기관의 SADRs 발생 양상과는 차이가 있을 수 있다. 또한, 후향적 연구라는 점도 제한점이다. 신고된 약물 이상반응이 자발적 보고이며, 조사대상 의료기관에서 처방되지 않은 약제도 소수 포함되어 있어서 전체 처방된 모수를 파악하기 어렵고, 이로 인해 처방약제에 대한 SADRs의 발생률을 파악할 수 없는 한계점이 있다.

본 연구에서는 우리나라 상급종합병원에서 발생한 중대한 약물 이상반응의 임상 양상 및 원인 약제의 특징을 살펴 보았다. 중대한 약물 이상반응과 전체 약물 이상반응은 임상 양상과 중요 원인 약제에서 큰 차이가 있었다. 항생제 및 methimazole 사용으로 백혈구감소증이 발생할 수 있다는 점과 propacetamol 주사제 사용시 빈번히 저혈압이 발생한다는 점에 주의해야 한다. 또한, cefaclor, ranitidine, 혼합비타민제 등 일반적으로 흔히 사용되면서도 안전하다고 인식되는 약제에 의한 중대한 약물 이상반응에 경각심을 가져야 하겠다. 출혈과 응고장애를 고려하여 warfarin 및 NOAC의 사용에 신중을 기해야 한다. 향후 중대한 약물 이상반응을 예방하기 위해 중대한 약물 이상반응에 관한 연구가 더 필요하다.