성 접촉을 통한 HIV 전파를 예방하는 전통적인 방법은 금욕이나 일부일처제 등을 통해 위험한 성행위를 줄이는 것이다. 동성애, 혹은 양성애자인 남성에서 대상자의 빈번한 교체나 항문 성교 등의 고위험 성행위를 감소시킨 경우 HIV 감염의 발생 빈도가 감소하였다. HIV 감염의 감수성을 증가시키는 다른 성매개 감염 질환의 예방이 성접촉을 통한 감염을 예방하는데 중요한 역할을 한다. 성매개 감염 질환은 HIV의 성접촉을 통한 전파에 매우 중요한 영향을 끼치며, 성매개 감염 질환의 관리와 치료를 통해 그 사회의 HIV의 감염률을 38% 감소시켰다는 보고가 있다[3]. 고위험 성행위의 억제 및 성매개 감염 질환의 예방, 치료와 함께 콘돔의 사용을 장려하는 것도 중요한 예방법이다. 지속적인 라텍스 콘돔의 사용은 개인뿐 아니라 한 집단 내에서도 HIV 전파를 방지하는데 효과적이며, HIV 감염자와 비감염자 사이에 콘돔을 사용한 경우 HIV와 다른 성매개 감염 질환의 발생을 줄였다는 보고가 있다. 그러나 콘돔의 사용이 HIV 감염을 100% 예방하는 것은 아니며 피임 목적으로 콘돔을 사용할 때 약 10% 정도에서 피임에 실패한다. 콘돔의 사용에도 불구하고 콘돔을 불규칙적으로 사용하였거나 감염자의 HIV 감염 상태가 진행해 있었던 경우, 그리고 비감염자인 배우자에 생식기 감염 질환이 있었던 경우는 HIV 감염의 전파 위험이 있었던 것으로 나타났다. 남성용 콘돔뿐 아니라 여성용 콘돔도 성매개 질환의 발생 빈도를 감소시키는데 효과적이나 피임 실패율은 약 11-26%에 달한다. 그러나 피임 실패율과 HIV 전파 예방 효과 저하의 연관성은 뚜렷하지 않다. 콘돔 사용의 이러한 알려진 장점에도 불구하고 동성애자를 포함한 남, 여 모두에서 여러 가지의 이유로 인하여 실질적인 콘돔 사용률은 매우 낮은 것으로 알려져 있다. 따라서 안전한 성행위 및 콘돔 사용에 대한 지속적인 교육이 필요하다.

1980년대 후반에 남성에게 포경 수술을 하는 아프리카 국가에서 하지 않는 아프리카 지역에 비해 HIV 유병률이 낮다는 생태학 연구를 통해 포경 수술이 HIV 감염 예방 효과가 있다는 가설이 제시되었다[4]. 그 후, 많은 단면 연구와 관찰 연구에서 포경 수술의 예방 효과가 증명되었고, 사하라 이남 아프리카 지역 연구를 대상으로 한 메타분석에서도 포경 수술이 HIV 감염의 위험을 48-58% 줄이는 것으로 제시되었다[5]. 포피 안쪽 점막에는 Langerhans 세포, CD4+ T 세포 등 HIV 감염의 표적이 되는 세포가 자궁 경부에 비해 9배 이상 많기 때문에[6], 이를 제거하는 포경 수술이 HIV 감염의 위험을 낮추는 것으로 보인다.

결정적으로, 2007년에 이에 대한 randomized controlled trial 결과들이 발표되면서, 남성에게 포경 수술을 하는 것은 HIV 감염의 중요한 예방법 중 하나로 확립되었다. 케냐에서 2,784명의 18-24세 사이 남성을 대상으로 포경 수술을 조기에 시행한 군 1,391명과 그렇지 않은 군 1,393명으로 무작위 배정하여 HIV 감염의 발생 여부를 전향적으로 평가하였다[7]. 그 연구는 예정보다 일찍 중단되었는데, 그 이유는 2년 정도 추적한 중간 평가에서 포경 수술을 조기에 시행하는 것이 HIV 감염의 위험을 53% 줄이는 것으로 나타났기 때문이었다. 같은 해에 우간다에서 진행된 포경 수술의 HIV 감염 예방 효과에 대한 randomized controlled trial이 발표되었고, HIV 감염의 위험을 51% 줄이는 것으로 나타났다[8].

많은 나라에서 사회 경제적 문제가 HIV 감염이 늘어나는 것과 무관하지 않다. 각 나라가 처한 상황에 따라 인권 문제, 경제적 문제 등 사회 문제를 개선하는 것이 HIV 감염의 위험을 줄이는 데에 도움이 되는 것으로 여겨진다. HIV 감염자에 대한 낙인(stigma)은 나라에 따라 정도의 차이가 있지만, 국내를 비롯한 많은 나라에서 심각한 문제로 존재하며, HIV 감염을 예방하는데 중요한 걸림돌이 되고 있다[17]. 낙인은 HIV 환자들이 조기에 진단받고, 치료받지 못하게 하는 한 요인이 되고, 이로 인해 HIV 감염자들이 늦게 진단되고 치료가 지연되는 것은 감염자 개인의 예후를 악화시킬 뿐 아니라, 사회적으로도 HIV 감염이 확산되는 요인이 된다. 낙인을 줄이기 위한 노력이 HIV 환자 개인에게뿐 아니라 공중 보건을 위해서도 반드시 필요하다.

모든 의료 행위를 할 때 혈액 매개 감염 질환을 예방하기 위한 주의지침(universal precaution)을 잘 따르는 것이 HIV 감염을 비롯한 혈액매개 감염에 노출되는 것을 예방하기 위한 방법이다[20].

모든 환자로부터 나온 혈액, 혈액 추출물, 체액 등은 HIV, B형 또는 C형 간염 바이러스 등과 같이 혈액으로 전파될 수 있는 병원체를 갖고 있는 것으로 간주하여 조심성 있게 취급해야 한다. 이러한 환자들의 검체에 미리 표시를 하여 주의를 환기시킬 수 있으나, 표시가 되지 않은 검체에 대해서는 조심하지 않아 취급을 소홀히 하기 쉬우므로 모든 환자의 검체에 대해서 조심해야 한다. 환자를 만지기 전후, 장갑을 벗은 후나 환자의 혈액 또는 체액에 의해 손이 오염되었을 때에는 즉시 손을 씻어야 한다. 환자의 혈액이나 체액이 손에 묻을 가능성이 예상되는 처치를 할 때에는 반드시 장갑을 미리 착용해야 하고, 환자의 혈액, 체액 등이 튀거나 분무될 가능성이 많은 경우에는 보호 가운, 보안경 및 마스크를 착용해야 한다. 예리한 물체를 다룰 때에는 상처를 받지 않기 위해 특히 조심해야 하며, 폐기할 때에는 단단한 용기에 버려 다른 사람이 상처를 입지 않게 해야 한다. 또한, 주삿바늘을 구부리거나 꺾거나 다시 뚜껑을 끼우는 등의 조작을 하지 말고, 사용 후에는 반드시 주삿바늘 통에 버려야 한다. 혈액, 체액 등을 엎질렀을 때에는 우선 장갑을 낀 후 일회용 수건으로 닦아내고, 비눗물로 씻어 낸 후 가정에서 사용하는 표백제를 1:10으로 희석하여 소독해야 한다. 환자의 위생 상태가 나빠 환자의 혈액 또는 체액으로 주변이 오염될 위험이 있거나 또는 결핵, 대상포진 등 타인에게 전파를 잘 일으키는 기회 감염이 있는 경우를 제외하고는 반드시 일인실에 격리할 필요가 없다. 응급소생술이 필요하리라고 예상되는 환자의 곁에는 기관내삽관 튜브, ambu bag이나 마우스피스를 준비하여 급한 상황에서 입으로 응급소생술을 하지 않는다. 피부염이나 상처가 있는 병원 직원은 환자와 직접적인 접촉을 금하고, 환자의 검체도 취급하지 않는다. 이러한 주의지침을 잘 지킨다면, 의료 행위 중에 HIV에 노출되는 것을 예방할 수 있다.

Universal precaution을 모두 따르더라도 HIV 감염자의 혈액이 묻은 주사침에 찔리는 등의 노출이 생길 수 있는데, 노출이 발생한 경우에는 적절한 노출 후 예방 조치를 취하면 감염의 위험을 극히 미미한 수준까지 낮출 수 있다. 노출 후 최선의 예방 조치는 항레트로바이러스제를 복용하는 것이다. 노출 후 24시간 이내에 투약을 시작하여 4주 동안 계속 투여하도록 권장하고 있다[21]. 개정된 지침에서는 부작용의 위험과 예방 효능을 고려하여 모든 경우에서 3가지 약제를 투여하도록 권고하고 있으며, raltegravir와 tenofovir/emtricitabine의 조합을 우선적으로 추천한다(Table 2). 노출 후 감염 여부를 확인하기 위해서 6개월까지 항체 검사를 하여 음성 여부를 추적하는데, 4세대 HIV p24 Ag/HIV Ab 검사법을 사용한다면 4개월까지만 음성 여부를 추적한다.