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Korean J Med > Volume 86(1); 2014 > Article
전신홍반루푸스 환자에서 발생한 소뇌다리뇌각 림프종 1예

Abstract

전신홍반루푸스 환자에게서 림프종의 발생위험은 일반 인구에 비해 3배 이상 증가하나 원발성 중추신경계 림프종은 상대적으로 드물다. 비록 질환의 발생빈도가 낮지만 신경학적인 증상이 있을 때 가능성을 반드시 고려해야 하며 뇌자기공명영상을 신속하게 시행하고 조직 검사를 통해 확실한 진단을 하는 것이 치료에 도움이 될 수 있다. 저자들은 청력저하를 주소로 내원한 면역억제제를 복용하고 있던 전신홍반루푸스 환자가 우측 소뇌다리뇌각, 광범위큰B세포림프종으로 진단받고 전뇌방사선 치료를 시행하여 완전관해를 이룬 1예를 경험하였기에 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.

Patients with systemic lupus erythematosus (SLE) are at higher risk for malignant lymphomas, among which, however, primary CNS lymphoma (PCNSL) is rare. PCNSL usually occurs within the cerebral hemispheres, occasionally in the cerebellum, but rarely in the cerebellopontine angle (CPA). We report our findings in a 45-year-old man with SLE on azathioprine, who presented with sudden hearing loss and dysphagia. The brain MRI revealed a mass lesion in the right CPA. A biopsy was performed and the final diagnosis was diffuse large B cell lymphoma. This is the first report of CPA lymphoma in a SLE patient. The patient was treated with whole brain radiotherapy only because of recurrent pneumonia that was a result of dysphagia from permanent cranial nerve injury. He has been in complete remission for over 10 months. (Korean J Med 2014;86:89-95)

서 론

전신홍반루푸스(systemic lupus erythematosus, SLE) 환자에게서 림프종의 발생빈도가 증가한다고 알려져 있으나 원발성 중추신경계 림프종(primary CNS lymphoma)은 흔히 발생하지 않는다. 원발성 중추신경계 림프종은 대개 천막상부에서 발생하며 소뇌, 특히 소뇌다리뇌각(cerebello-pontine angle, CPA)에서 발생하는 경우는 현재까지 거의 보고된 바가 없다. 뇌병변으로 인해 청력소실이 발생한 경우 내이도 종양이나 소뇌다리뇌각부 종양이 원인의 0.8-4.0%를 차지하지만 이 중 원발성 중추신경계 림프종이 차지하는 비율은 매우 낮다. 저자들은 면역억제제를 복용하고 있던 전신홍반루푸스 환자가 청력저하를 주소로 내원하여 우측 소뇌다리뇌각부 광범위큰B세포림프종으로 진단받고 전뇌방사선 치료를 시행하여 완전관해를 이룬 1예를 경험하였기에 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.

증 례

주 소: 청력저하
현병력: 45세 남자 환자가 내원 2주 전부터 발생한 청력 소실 및 어지럼증을 주소로 본원 이비인후과를 방문하였다. 과거력상 7년 전 전신홍반루푸스를 진단받고 본원 류마티스 내과에서 2년 6개월 동안 azathioprine을 복용하고 있는 상태였다. 방문 당시 시행한 순음청력검사(pure tone audiogram, PTA)에서 우측 청력의 심각한 감소 소견을 보였다. 신경학적 진찰에서 특이소견은 없어 돌발성 난청으로 진단하고 고용량의 스테로이드 치료를 시행하였다. 치료를 지속하였으나 증상은 호전이 없었으며 어지럼증의 악화 및 미각이상, 연하곤란 증상과 우측 안면신경 마비 소견이 관찰되었다. 두부 자기공명영상을 시행하였으며 우측 소뇌다리뇌각부에서 종괴가 발견되어 혈액종양내과로 전과되었다.
가족력: 특이 소견 없음.
이학적 소견: 입원 당시 활력 징후는 정상이었고 Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 활동 점수는 0-1, 의식은 명료하였고 림프절은 촉지되지 않았다.
검사 소견: 말초혈액검사상 백혈구 4,850/mL, 혈색소 15.4 g/dL, 적혈구 용적률 77.4%, 혈소판 245,000/mL, 적혈구 침강속도 23 mm/hr이었다. 혈청생화학검사상 총 단백 8.2 g/dL, 알부민 4.1 g/dL, AST/ALT 25/22 IU/L, LDH 335 U/L, Ca/P 9.9/4.5 mg/dL, IgG/A/M 1417/317/58 mg/dL, C3/C4 121/41 mg/dL, RF 11 U/mL, ANA titration > 1:1280, ANCA (-), Anti ds DNA (-), Anti Smith Ab (-), Anti cardiolipin Ab (-), Coomb's test Direct/Indirect (-/-), HBs Ag (-), HBs Ab (-), 에이즈 항체검사 및 Epstein-Barr Virus (EBV) (-/-), 대변검사 및 소변검사에서도 이상 소견은 없었다.
방사선 소견: 두부 자기공명영상의 T2 강조 영상에서는 우측 소뇌교각부에서 높은 강도의 두드러지는 조영 증강을 보이는 종괴가 발견되었고 조영제를 사용한 T1 강조 영상에서도 균일하고 강한 조영증강 소견을 보였다. 뇌혈관 촬영에서는 이상 소견이 관찰되지 않았다(Fig. 1). 양전자방출단층 촬영술(positron Emission Tomography, PET)에서 우측 소뇌다리뇌각부에 fluorodeoxyglucose (FDG) 섭취 증가소견(SUV 14.27)을 보였다. 복부 전산화단층촬영에서는 특이 소견이 관찰되지 않았으나 흉부 전산화단층촬영에서는 양측성 흉수 및 폐기종 소견과 우측 폐하에서 간유리 음영(ground glass appearance)이 관찰되었다.
병리 조직 소견: 뇌병변 조직에서는 군집을 이루지 않고 흩어진 종양세포의 침윤이 관찰되었다. 종양세포는 핵의 크기가 크고 불규칙한 핵막 및 뭉쳐진 염색질을 보였으며 일부에서는 핵소체가 관찰되었다. 면역조직화학염색에서는 CD10, CD20이 양성이었으며 CD3, CD30, epithelial membrane antigen(EMA), anaplastic lymphoma kinase (ALK), cytokeratin, bcl-6에는 음성이어서 광범위큰B세포림프종, 아형 germinal center B cell like type (GCB type)으로 진단되었다(Fig. 2).
골수 천자 및 생검 소견: 골수 흡입 및 생검상 세포 충실도는 30-50%였으며 림프종의 침윤은 관찰되지 않았다.
뇌척수액 검사 소견: 백혈구 13/mL (neutrophil 30%), 적혈구 2-5/HPF, protein 93.8 mg/dL, glucose 94 mg/dL 측정되었으며 세포진 검사에서 이상 소견은 보이지 않았다.
치료 및 경과: 진단 및 치료를 위해 우측 개두술을 통한 조직검사를 시행하였으며 동결조직검사에서 림프종이 의심되었고, 수술 후 시행한 면역조직화학염색에서 광범위큰B세포림프종으로 확진되었다. 우측 소뇌다리뇌각부 외 다른 부분에서는 병변이 발견되지 않아 병기 IAE로 진단하였다. 입원 18일째 발열 및 화농성 객담이 발생하여 폐렴에 대한 항생제 치료를 시행하였으며 호전을 보이던 중 입원 30일째 다시 고열 및 호흡곤란 증상이 발생하여 폐렴의 재발로 진단하고 항생제 치료를 다시 시행하였다. 반복적인 폐렴은 뇌병변으로 인한 뇌신경 손상으로 야기된 구역 반사 소실 및 연하장애로 인해 발생한 것으로 추정되었으며 후두경 검사에서도 우측 성대 마비가 발견되었다. 폐렴이 반복되는 상황에서 고용량의 methotrexate 기반의 전신 항암화학요법을 사용할 경우 치료 관련 사망률이 증가할 것으로 사료되어 전뇌방사선 치료(45 Gy, 12 fraction)만을 시행하였다. 전뇌방사선 치료 2개월 후 시행한 자기공명영상, 양전자방출단층촬영에서 완전관해를 보였으며 치료 10개월 후 시행한 추적자기공명영상에서도 완전 관해 상태(Fig. 3)가 유지하고 있으며 청력저하 및 미각이상은 호전되었다. 그러나 연하장애는 호전되지 않아 현재 경피적 내시경적 위루술(percutaneous endoscopic gastrostomy, PEG)을 통한 경관급식 및 연하장애에 대한 재활치료를 병행 중이며 간헐적인 폐렴으로 인해 항생제 치료도 병행하고 있다.

고 찰

원발성 중추신경계 림프종을 포함한 림프세포증식질환은 장기이식이나 에이즈 감염 후 전신적인 면역억제의 합병증으로 발생한다고 알려져 있으며 전신홍반루푸스 환자들은 면역억제제의 사용과 무관하게 림프종의 발생 위험이 상대적으로 높은 것으로 알려져 있다. 특히 비호지킨림프종의 발생 위험은 일반인구의 3배 이상 증가한다. 2013년 Bernatsky S. 등의 전신홍반루푸스 환자에서 암 발생 위험에 대한 국제적인 코호트 연구에 의하면 전신홍반루푸스 환자에게는 혈액암이 호발하며(standard incidence, SIR 3.02) 그 중 비호지킨림프종의 SIR은 4.39로 높다고 보고하였다. 또한 Kang 등이 2010년 시행한 한국 여성 전신홍반루푸스 환자의 암 발생에 관한 연구에서도 비호지킨림프종의 SIR은 15.37로 높게 보고되었다.
Bernatsky S. 등과 Lőfstrőm B. 등이 시행한 코호트 연구에서 쇼그렌증후군 환자에게서는 비호지킨 림프종 중 지연형 림프종(indolent lymphoma)인 MALT 림프종(MALT lymphoma)이 가장 빈번하지만 전신홍반루푸스 환자에게서는 공격형 림프종(aggressive lymphoma)인 광범위큰B세포림프종이 각각 52%, 62%로 가장 흔히 발생하는 종으로 보고되었으며 이 외 소림프구림프종(small lymphocytic lymphopma), 소포림프종(follicular lymphoma), 말초T세포림프종(peripheral T cell lymphoma) 등도 관찰되었다.
전신홍반루푸스 환자에게서 비호지킨림프종이 호발하는 기전은 명확하지 않으나 연관관계에 대한 가설들이 있다. 첫째, 전신홍반루푸스 환자에게서 관찰되는 통제되지 않은 림프구의 증식(upregulated lymphocyte proliferation)이 면역세포 기능에 중요한 역할을 하는 유전자와 대치되도록 종양유전자의 전위(oncogene translocation)를 유도하여 림프종의 발생시킬 수 있다는 것이다. 둘째, 장기적인 면역억제제의 사용으로 인해 손상된 면역감시(immune surveillance) 및 B세포 활동의 저하, 세포매개 면역의 만성적인 억제가 비호지킨림프종의 발생위험을 증가시킬 수 있다고 보고되고 있다. 셋째, EBV와 연관된 Cytokine A Proliferation-Inducing Ligand(APRIL)의 높은 발현이 전신홍반루푸스 환자 중 DLBCL 환자군에서 관찰되는 점에서 바이러스 등에 의한 만성적인 항원자극이나 만성 염증이 림프종 발생 위험을 높일 수 있다고 한다.
본 증례는 전신홍반루푸스 환자에게서 원발성 중추신경계 림프종이 소뇌다리뇌각에 발생한 최초의 증례이다. 중추신경계 림프종은 대개 단일 두개 내 종양으로 발견되며 천막상부(supratentorial area)에 대부분 발생하는데 대뇌 반구 38%, 시상 및 바닥핵(basal ganglia) 16%, 뇌량(corpus callosum) 14%, 뇌실 주위 12% 순으로 분포한다. 천막하부(infratentorial area)인 소뇌교각부를 포함한 소뇌병변은 9% 정도로 드물다. 전신홍반루푸스 환자에게서 발생한 원발성 중추신경계 림프종은 문헌고찰을 통해 살펴볼 때 현재까지 10예가 보고된 바 있다(Table 1) [1-10]. 10예 중 9예가 천막상부에 분포하였으며 천막하부 소뇌 병변은 1예에 불과하였다. 따라서 본 증례는 전신홍반루푸스 환자에게 발생한 원발성 중추신경계 림프종의 11번째, 천막하부에 위치한 2번째 증례이며 소뇌다리뇌각에 위치한 최초의 증례이다. 이러한 종양의 위치가 가지는 특수성으로 인해 여러 가지 신경학적 증상이 함께 동반되었음을 유추할 수 있다. 다리뇌(pons) 하부에서 숨뇌(medulla)의 상부에까지 이르는 병변이 우측 뇌신경 VII, VIII, IX, X, XII의 신경핵을 압박하여 안면신경마비, 청력감소, 구역반사소실 등 다양한 신경학적 증상이 발생하였으며 치료 후 뇌신경 X에는 압박 효과로 인한 비가역적인 손상이 발생하여 연하장애, 우측성대마비 등의 증상이 지속되고 있는 것으로 보인다. 본 증례의 또 다른 특이한 점은 신속한 진단 및 전뇌방사선 치료 단독으로 관해를 이루었다는 점이다. 전신홍반루푸스 환자에게서 림프종이 발생할 경우 일반 인구에 비해 예후가 나쁜 것으로 알려져 있으며 현재까지 보고된 원발성 중추신경계 림프종에 대한 10증례 중 신속하게 진단된 3예는 환자들이 회복을 보였으나 오진되거나 진단이 미뤄진 나머지 예에서는 환자들이 모두 사망한 것이 관찰되었다. 그러므로 원발성 중추신경계 림프종의 발생빈도는 낮지만 전신홍반루푸스 환자에게 신경학적인 증상이 있을 때 반드시 감별진단을 시행하여야 하며 신경학적 증상이 비특이적이라 해도 뇌 자기공명검사를 신속하게 시행하는 것이 환자의 예후에 도움이 될 것이라고 생각된다. 본 증례에서와 같이 신속히 진단을 하고 반복적인 흡인성 폐렴 같은 전신적인 고용량 항암 치료를 시행할 수 없는 경우라도 적극적인 치료를 한다면 완전관해 가능성을 높일 수 있을 것이다. 따라서 고용량 항암 치료를 시행할 수 없는 경우 전뇌방사선 치료가 좋은 대안적 치료가 될 수 있을 것이라고 생각한다.
소뇌다리뇌각 림프종의 예후는 원발성 림프종의 예후인자를 따른다. 즉 나이, 활동도(performance state), LDH 수치, 뇌척수액의 단백질 농도(CSF protein concentration), 심부 구조물로의 침범정도(the involvement of deep structures) 등을 활용한 international extra-nodal lymphoma study group (IELSG) 예후점수(prognostic scores)를 사용할 수 있으며 이에 따라서 세 위험그룹으로 분류, 이를 활용해 위험인자-맞춤치료를 시행할 수 있다. 이러한 인자 중 나이와 활동도가 가장 중요한 인자이다. 종양의 아형도 다른 예후인자로 활용할 수 있을 것이다. 본 증례에서는 젊은 나이(45세), 양호한 활동도(ECOG 0-1), 정상 LDH 수치(335 U/L), GCB type 등이 좋은 예후인자로 작용하여 전뇌방사선 단독으로 상당기간의 관해를 유지한 것으로 생각된다.

REFERENCES

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(A) T2-weighted magnetic resonance imaging shows an isodense mass lesion in the right side of the cerebellopontine angle region. (B) Contrast T1-weighted image reveals homogeneous enhancement of the mass lesion in the right side of the cerebellopontine angle region.
/upload/thumbnails/kjm-86-1-89-16f1.gif
Figure 1.
(A) Photomicrograph of a section of the main mass lesion showing scattered, large-nucleus cells with irregular membranes (Hematoxylin and eosin stain, × 200). (B) Immunohistochemical (IHC) stains of the biopsy specimen: negative for CD3 stain (× 200), (C) positive for CD20 (× 200), and (D) negative for CD10 (× 200).
/upload/thumbnails/kjm-86-1-89-16f2.gif
Figure 2.
MRI images show improvement of disease after 10 months, following whole brain radiotherapy. No enhanced mass lesion can be seen. (A) T2-weighted magnetic resonance image. (B) Contrast T1-weighted image.
/upload/thumbnails/kjm-86-1-89-16f3.gif
Figure 3.
Table 1.
Reported cases of PCNSL in SLE patients
Author SLE Tx Symptom Location Tissue Treatment
Age/Sex Outcome
Woolf et al. [1] PDN AZA Lt. leg Weakness Rt. temporal, parietal lobes Mixeda WBRT IT MTX
54/F Died
Cras et al. [2] CYC PDN Personality change, seizures Bilateral frontal lobe Unknown None
38/F Died
Tomabenchi et al. [3] PDN Rt. hemiparesis, CNIII palsy Rt. midbrain through thalamus DLBC RT, CTx
44/F Died
Pisoni et al. [4] PDN CYC Headache, Brachio-crural hemiparesis, Hemianesthesia Lt. frontal convexity DLBC RT
36/F Died
Dastupta et al. [5] MMF PDN Headache, progressive confusion Bilateral BG DLBC CTx
58/F Unknown
Finelli et al. [6] MMF Lt. hemiparesis vertigo Cerebellum and pons DLBC None
42/F Died
Biasiotta et al. [7] MPS Headache confusion Hypothalamus DLBC CTx
67/F Died
Tsang et al. [8] PDN MMF Lt. hemiparesis Rt. parietal lobe DLBC CTx, WBRT
43/F CR
Sacho et al. [9] PDN AZA Reduced con-sciousness, Focal seizures Subdural mass over Rt. parietal convexity DLBC CTx
46/F Died
Svobodova et al. [10] MMF Gait disturbance headache Lt. frontal lobe, Rt. BG DLBC CTx, IT- MTX WBRT
41/F CR

PCNSL, primary CNS lymphoma; SLE, systemic lupus erythematosus; Tx, treatment; PDN, prednisolone; AZA, azathioprine; WBRT, whole brain radiotherapy; IT MTX, intrathecal methotrexate; CYC, cyclophosphamide; DLBC, diffuse large B cell; RT, radiation therapy; CTx, chemotherapy; MMF, mycophenolate mofetil; BG, basal ganglia; MPS, methylprednisolone; CR, complete remission.

a diffuse mixed follicle center cell lymphoma according to Kiel classification.

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