| Home | E-Submission | Sitemap | Contact Us |  
logo
Korean J Med > Volume 86(1); 2014 > Article
HLA 불일치 동종조혈모세포이식

Abstract

A full haplotype mismatch or mismatched unrelated donor transplantation nowadays are well being focused on, as main alternative donor tools for acute leukemia patients in desperate need of allogeneic blood and marrow transplantation (BMT), the ability to overcome various posttransplant complications by adopting the T-cell replete technique in reality. Increasing numbers of allogeneic BMT in good clinical status are largely because it’s the best post-remission therapy especially for many patients with acute leukemias. Due to the problems of unavailable donors at appropriate clinical condition and the process of long duration of donor searching step with relatively much higher cost, some of physicians have indulged in haploidentical BMT rather than mismatched unrelated BMT. Both myeloablative and reduced intensity conditioning regimens for mismatched BMT with T-cell replete or T-cell depletion method have been exploited worldwide. Most of all, Asian countries have experienced lower rates of severe acute and chronic GvHD, graft failure, and impressively low transplant-related mortality with longer follow-up duration. Also, we need many future trials to compare outcomes between these two transplant modalities with cord blood transplant in various diseased patient populations. (Korean J Med 2014;86:1-13)

서 론

지난 1960년대 시행된 역사적인 첫 동종조혈모세포이식을 통해 밝혀진 사실은 악성 혹은 비악성 질환자들이 이들 이식치료의 획기적인 성과로 인해 장기 생존할 수 있다는 희망을 보여주었다는 점이었고 사람 백혈구 항원(human leukocyte antigen, HLA)의 일치 여부가 매우 중요한 이식 성적의 결정인자이며 이식편대 숙주병과 심각한 감염문제를 해결할 수 있는지의 성패 여부가 핵심과제임을 알게 되었다[1-3]. 이제는 형제자매 사이의 HLA 일치 이식건수가 핵가족화하는 최근 흐름에 따라 점차로 줄어드는 대신 비혈연(타인) 혹은 제대혈 혹은 부모자식 및 형제자매 사이와 같이 가족 내 혈연 사이 HLA 불일치(혹은 절반 일치) 이식법이 오히려 임상 일선에서는 더 많은 관심을 받고 있다[4,5].
최근 형제자매 사이 및 국내‧외를 총동원한 비혈연 공여자원 등록소에서 HLA가 완전 일치하는 공여자를 찾을 수 있는 확률은 70%를 상회하는 수준에 이르지만 여전히 해결되지 않는 많은 문제점을 가지고 있다[6-9]. 즉, 오늘날과 같은 핵가족 사회에서는 저출산으로 인해 아예 환자의 형제자매가 전혀 없는 경우가 늘어나고 있으며 더불어 국내의 경우 아직까지도 비혈연 공여자의 이식 거부율이 서양이나 일부 아시아국가보다 상대적으로 높은 상황이고 제대혈의 경우 여전히 국내에서는 냉동보관 제대혈의 정도 관리와 질적 안정성에 대한 신뢰감이 부족하여[10] 특히 성인 환자의 경우 일부 국내·외 기관에서는 임상적 필요에 따라 부모자식 및 형제자매 사이의 HLA 절반 일치(혹은 절반 불일치/부적합 혹은 완전 일배체 불일치) 이식을 더욱 선호하게 되었다는 사실이다. 심지어 중국의 베이징의대 혹은 미국의 죤스 홉킨스 의대처럼 일부 국가와 기관에서는 오히려 이들 난이도 높은 고도의 HLA 불일치 동종 이식을 상대적으로 더 많이 수행하는 기관까지 발생하게 되었다[11].
그렇다면 비혈연 이식과 HLA 절반 일치 이식 등과 같은 대안 동종 조혈모세포이식 분야의 임상적 발전은 최근 빠르게 가시화되는 듯하지만 이 분야에서의 정확한 임상성적은 전향적으로 비교연구되어 있는가? 아직 이 부분에 대한 명확한 연구결과는 동서양을 막론하고 이르지 못한 상태이다. 비록 1990년대부터 2000년대 중반까지 전 세계적으로 비혈연 사이의 HLA 일치 및 불일치 정도에 따른 이식의 특성과 성적에 대한 많은 연구들이 이루어졌고[12,13] 또 오늘날까지 이들 비혈연 공여자 및 제대혈을 이용한 다양한 대안 이식에서의 HLA 불일치 여부와 정도 및 이식공여원이 골수인지 말초혈액 조혈모세포인지에 따라 임상성적을 비교연구하는 시도들이 꾸준히 지속되는 수준이지만[14-16] 실제 국내에서도 아직까지 임상에서는 절대적으로 훨씬 많은 비혈연동종이식들이 성인 환자들의 치료를 위해 보다 많은 기관에서 수행되고 있는 실정을 감안할 때 우리 나라를 포함한 아시아권에서의 HLA 절반 일치 동종이식에 대한 열의 역시 향후 더 많은 환자들을 대상으로 많은 기관에서 진행된 장기간의 비교연구 관찰 결과를 통한 점진적 접근이 요구된다하겠다[17,18]. 이번 고찰에서는 제대혈을 제외한 현재까지의 국내ㆍ외 HLA 불일치 대안 동종조혈모세포이식의 현황을 돌아보면서 국내에서의 향후 이 분야에서의 이식 지향점에 대해 제시하는 기회를 갖고자 한다.

본 론

HLA 불일치 혈연, 비혈연 동종 조혈모세포이식과 더불어 한편으로 제대혈을 이용한 동종이식이 성인 환자들을 대상으로 적극적으로 시도되고 있으나 여러 가지 제대혈의 이점에도 불구하고 아직은 국내에서 활성화되지 못한 가운데 이중 제대혈을 이용하더라도 여전히 생착지연 혹은 부전으로 인한 장기간의 재원기간과 경제적 부담, 수반되는 치료 관련 합병증 등 해결되어야 할 과제가 많다[5]. 더욱이 최근 부조직적합항원(minor histocompatibility antigen) 체계가 조혈모세포이식에 미치는 영향에 대한 연구가 시작되고 있으며[19] HLA class II의 HLA-DQ, -DP 유전자좌 수준에서의 차이와 이식 성적과의 연관성에 대한 보고들이 속속 제시되고 있어[20] 이 분야에서의 연구를 더욱 필요로 하고 있다.
무엇보다 HLA 완전 일배체 불일치 가족 사이 이식 후 고도의 공여자 T-세포제거로 인해 강력하게 지연, 억제된 면역 기능의 조기 재구축을 위한 면역능 강화요법과 같은 절대적 보완책이 필요하다는 사실이 이러한 이식법의 확대에 큰 장애가 되었다[21,22]. 한편으로 최근 핵가족화 시대에 기인하여 타인으로부터의 비혈연 공여자 이식이 급속하게 증가하는 추세이며 이들 중 HLA 불일치 비혈연 동종 조혈모세포 이식은 초기 기대와 달리 상대적으로 열등한 이식 성적과 HLA 완전 일배체 불일치 혈연 사이 이식과 같은 기타 대안 동종 이식법의 확대에 따라 점차 일부 제한된 범위에서만 시행되고 있다. 특히 다양한 종족차이에 따른 인구유전학적 정보에 대한 고려와[13,14,19,23] 더불어 동, 서양인 사이의 유전 형질의 다형성(polymorphism)과 연관 불균형(linkage disequilibrium)을 고려한 포괄적 공여자 검색과정은 아직도 전세계를 통틀어 모든 비혈연 이식 공여자 상호교환 프로그램과 검색장치를 확대 적용하기에는 완벽하지 않다[24,25]. 2000년대를 전후하여 진행되었던 과거 비혈연 사이에서의 HLA 불일치 동종 이식은 어떤 HLA 유전자좌의 부적합이냐에 따라 생착 실패[26] 이식편대 숙주병의 증가[27,28] 생존율의 저하[29] 등 이식 성적을 불량하게 하는 중요한 원인이 됨을 동서양의 각각의 연구를 통해 어느 정도 이해하게 되었으며 따라서 매우 제한된 범위에서 보다 신중하게 일부 환자에서만 시행되고 있다[30-32].
이번 연구를 통하여 HLA 불일치 동종 조혈모세포이식의 현재까지의 국내‧외 임상 동향을 재정리하고 이 분야에서의 현재까지의 발전 성과를 냉정하게 분석하여 향후 국내 여건에 맞는 보다 신뢰도 높은 안정적인 성공적 대안 동종 조혈모세포이식법의 개발과 적용 확대를 기대한다.

HLA 검사와 공여자 선택

사람 백혈구 항원(human leukocyte antigen, HLA) 혹은 주조직적합복합체(major histocompatibility complex, MHC) 검사

2000년대 중반 이후에는 전 세계적으로 동종 조혈모세포 이식을 성공적으로 진행하기 위해 종족 특이적인 공여자-수혜자 사이의 HLA 불일치 수준을 감안한 미세한 유전자 수준에서의 차이를 정확하게 연구하는 것이 매우 중요하게 대두되었다. 즉 오늘날과 같이 세계적인 네트워크를 통한 이식 공여자원의 상호검색이 가능한 체계에서는 비록 그 시행 예 수가 많지는 않다 하더라도 점차 동서양의 인종적 차이를 고려한 이식 성적의 차이를 염두에 둔 비혈연 사이의 이식 성적에 대한 관심이 필요한 시점이 되었다고 생각한다. 고정도의 DNA수준에서의 염기서열의 차이를 판별하는 수준에서의 최근의 HLA 검사기법의 발전과 임상 적용은 따라서 이식 후 발생하는 거부반응이나 이식편대 숙주반응의 발생과 생존율에 매우 큰 영향을 주기 때문에 더욱 중요하다. 혈연 및 비혈연 HLA 부적합 공여자로부터 이식할 경우 최근에는 HLA-A, B, C, DR, DQ, DP까지 이러한 고정도의 분자생물학적 검사법을 이용하여 일치 여부를 확인하려는 경향이 있지만 아직까지 그 임상적 의의에 대한 명확한 연구는 부족하다. 비록 이러한 분자면역생물학의 발전과 발맞추어 임상 실제가 보다 명확하게 조명되어야 할 숙제임에는 틀림없으나 현재까지 지난 20여 년의 역사만 보더라도 무엇보다 질환의 특성과 이식 성격을 고려한 최선의 적절한 이식 공여자의 선택이 가능하게 됨으로써 혈연 및 비혈연 HLA 일치 공여자로부터의 이식뿐 아니라 고도의 HLA 불일치 동종조혈모세포이식에 걸쳐 전반적인 동종 이식의 치료성적 향상에 크게 기여하였음은 주지의 사실이다. 물론 동서양 환자들에서 보편적으로 일치하는 공통의 진리인지는 향후 훨씬 더 많은 이 분야에서의 면역유전학적 요인들에 대한 동, 서양 각각의 위치에서의 연구가 필요하다. 즉, 일본에서 발표된 비혈연이식에서의 ‘허용 불가능한 공여자-수혜자 HLA 부적합’에 대한 임상 연구결과가 대표적 예가 되겠다[13,19]. HLA-A0201, -A0206, -A0207 유전자좌는 한국인에서도 흔하게 관찰되므로 비록 정확한 자료 조사가 아직 국내에서는 없으나 유사하게 연관성이 있으리라 생각된다. 따라서 향후 국내에서도 대규모의 동종 조혈모세포이식 결과를 바탕으로 면밀한 연구가 이루어져야 할 것이다. 또한 부모자식 및 형제자매 사이의 HLA 절반 일치 조혈모세포이식의 경우 중국, 한국을 위시한 동양인의 치료 성적과 유럽, 미국을 포함한 서양인에서의 경우 이식 방법과 임상성적에서 상당한 차이를 보이고 있음을 주시할 필요가 있다(Table 1) [15,17,18].

최상의 HLA 불일치 혈연 혹은 비혈연 공여자의 선택

동종 조혈모세포이식에서 공여자와 환자 사이의 HLA 유전자좌의 일치 여부와 이식 성적과는 매우 밀접한 상관관계가 있음은 잘 알려진 사실이며 HLA-A, -B, -DRB1뿐만 아니라 -C, 그리고 -DQB1, -DPB1까지의 일치 여부에 따라 여러가지 임상적 의미가 있는 것으로 제시되고 있다[33-35]. 무엇보다 ‘허용 가능한 불일치’ 수준에 대한 여러 연구 결과들도 주목해야만 하겠다. 지금까지의 보고를 검토해보면 비혈연 이식에서의 class I과 class II 유전자좌의 불일치 유무와 정도에 따른 이식편대 숙주병, 거부반응, 재발, 이식관련 사망률과의 상관성에 대해서는 비록 초창기 만성골수성백혈병에 대한 과거 연구 결과이지만 많은 연구들에서 상당히 대비되는 결과들이 보고되어[13,14,36-38] 오늘날과 같은 고정도 HLA 분석법이 임상일선에 이용된 이후의 임상성적에 대한 향후 보다 정밀한 분석연구와 이에 따른 이식 치료적 접근이 요구된다. 오히려 1 allele 수준에서 맞지 않는 부분적합이식(partially matched BMT)을 제외한 더 큰 수준의 불일치 비혈연 이식의 성적은 바람직하지 않다는 최근 보고들과 함께 현저하게 향상된 HLA 완전 일배체 불일치 혈연 사이 이식 성적을 고려할 때 향후 대안 공여자를 선택할 경우 이식 우선 순위에 대한 제고가 반드시 필요하겠다. 특히 우리나라를 포함한 극동 아시아권에서는 불일치 비혈연 사이 조혈모세포이식의 성적보다는 부모자식 및 형제자매 사이의 HLA 절반 일치 수준에서의 이식성적이 양호하다는 보고가 있으므로[15] 향후 이들 이식 종류와 HLA 불일치 수준에 따른 전향적 비교임상연구의 결과를 주시할 필요가 크다. 비혈연 사이에서 일본에서 보고된 것과 같은 수준의 ‘비허용 불일치 공여자’에 대한 국내 연구 결과가 마찬가지 이유로 절실하게 필요한 시점이며 더불어 최근 확대되고 있는 한국, 중국에서의 부모자식 및 형제자매 사이의 HLA 절반 일치 이식에 대한 전향적 비교대조 임상연구는 특히 동양권에서의 이들 특별한 상황과 이식성적을 고려하여 우리 나름의 임상이식 치료지침을 제시할 수 있는 중요하고 새로운 계기가 되리라 믿는다.
또한 기존의 서양 연구에서 제시되었던 ‘자연살해세포 동종면역능’ 에 대한 한국인에 맞는 새로운 연구와 해석도 필요하다. HLA 혹은 이외의 다수의 미확인 조직적합 항원/유전자들이 복합적으로 상호 연계되는 동종 조혈모세포이식 과정에서는 HLA의 일치/불일치 수준뿐 아니라 이외에도 이식 후 미칠 수 있는 중요한 여러 영향인자에 대하여 다각도로 분석이 필요하며 이를 공여자 선택 과정에 반영하여 이식 성공률을 더욱 높일 수 있어야겠다. 부모자식 및 형제자매 사이에서의 완전 일배체 불일치 이식(full haplotype mismatch transplantation)의 경우 ‘자연살해세포 동종면역능’의 존재와 정도를 판별하기 위한 대상 공여자별 면역세포능 비교 분석이 필요할 것으로 생각되나 아직까지 학문적 배경이 되는 ‘인구/집단 유전학적’ 관점에서의 종족별 차이를 고려한 연구가 매우 부족하여 이에 대한 관심이 절실하다. 급성골수성 백혈병 환자와 그들의 동종이식 공여자를 대상으로 국내에서 진행된 과거 가톨릭의대의 연구 결과에 따르면 특정 한국인 자연살해세포 수용체(살해세포 면역그로부린양 수용체 즉, killer cell immunoglobulin-like receptor, KIR) 유전형이 질환특이적으로 정상인 공여자와 대비되었으며 특히 한국인에서 발현 빈도가 낮은 억제 및 활성화 KIR 유전자들인 2DL2와 2DS2에 대한 주목이 필요함을 제기하였다[39-44]. 이들 몇 가지 KIR 유전자들은 서양인들의 기본 유전형별 보고와도 큰 차이를 보였으며 이는 동서양인 사이의 대표적인 ‘인구/집단 유전학적 종족 변이성’을 제시하는 보고라 생각된다. 최근 서양에서의 보고에 따르면 비혈연 동종 조혈모세포이식에서 공여자가 2DS1, 3DS1 KIR 유전자를 갖고 있는 경우 이식 후 낮은 백혈병 재발률과 이식 관련 사망률을 보였으며 흥미롭게도 국내에서의 연구 결과에서도 공여자의 KIR 유전자의 숫적 우열에 따라서 급성이식편대 숙주병의 발생에 영향을 받고 있다는 사실을 알게 되었고 무엇보다 HLA 일치 형제자매 동종 이식의 경우에서 공여자가 2DS1 유전자를 갖는 경우 월등하게 높은 급성골수성백혈병의 장기 무사고 생존율을 보여 향후 ‘자연살해세포 면역능’ 에 대한 독자적이고 창의적인 아이디어를 바탕으로 한 국내‧외 전문가들의 주도적인 많은 관련 추가연구가 기대된다[45-47].
특히 비혈연 공여자 이식에서 이들 ‘자연살해세포의 동종면역반응’과 임상성적의 연관성에 대해서는 HLA-C 유전자좌의 KIR 수용체-리간드 부적합에 따른 서로 상충되는 서양인에서의 연구 결과들은 많았으나 동양인에서의 연구 결과는 거의 없었고 우리나라를 포함한 일본에서의 일부 보고만이 존재하여 향후 더욱 조명이 필요하며[36,46,47] 이 중에서 백혈병 환자 1,790명을 대상으로 연구한 일본인에서의 보고에 따르면 HLA-C 유전자좌의 불일치는 급성림프구성백혈병에서 그리고 HLA-DP1 유전자좌의 불일치는 만성골수성 백혈병에서 질환 특이적으로 서로 다른 영향변수로 작용하여 이식 후 재발율을 낮추는 효과가 있다고 하였다. 따라서 향후 서로 다른 공여자원을 이용한 여러 동종 조혈모세포이식 형태에서 각각 이식법에 따라 다른 최상의 이식 공여자를 선택하기 위한 수단의 하나로써 이들 분야에 대한 보다 긴밀한 ‘종족 유전학적’ 변이에 기초한 연구가 필요하다. 무엇보다 최근 전세계적으로 등록 비혈연 공여자의 수가 증가하고 있으며 범세계적인 검색 네트워크를 활용할 수 있는 거대한 정보은행이 구축되어 있으므로 과거 1-2개의 대립유전자 수준에서의 불일치 공여자를 이용하는 경향에서 탈피하여 보다 적극적으로 ‘완전 일치’ 비혈연 공여자를 찾는 노력을 기울임이 보다 타당하다고 여겨진다. 현재 국내·외에서 진행중인 전향적 ‘완전 일치’ 비혈연 공여자 대 HLA ‘절반일치’ 부모자식 및 형제자매 사이의 이식 성적을 비교하는 임상시험 결과가 보고된다면 향후 이 분야에서의 공여자 선택 원칙과 비중을 가늠할 좋은 연구 접근으로 기대된다. 최근 나날이 점증하고 있는 이들 혈연/비혈연 공여자 동종 이식법들에 대한 국내에서의 이식치료 지침 역시 매우 다양한 임상변수들을 통합적으로 고려한 수준에서 만들어 질 수 있으리라 기대해본다.

비혈연 HLA 불일치 혹은 HLA 절반 일치(혹은 완전 일배체 불일치) 부모자식 및 형제자매 사이 동종 조혈모세포이식의 현황

2005년 국내에서는 첫 보고된 다수의 재발/불응성 급성골수성백혈병 환자를 대상으로 시행되었던 가족 사이에서의 HLA 3/6 완전 일배체 불일치 동종 조혈모세포이식 성적은 매우 실망스러운 결과를 보였으며 이는 100% 완벽한 생착을 얻었음에도 특히 이식 3-6개월 사이에 발생하는 심각한 중증 감염증에 따른 높은 사망률에 기인하였고 그 궁극적인 이유는 공여자 조혈모세포 주입 시 완벽한 T-세포 제거가 이루어지는 서양 이식법을 준용하여 이식 초기 면역능의 회복이 심각한 수준으로 지연되었음이 가장 큰 문제점이었다고 할 수 있다[39,48]. 이후 북경대학 및 국내 두 개 센터에서 시행되었던 그간의 임상경험과 학술지에 보고된 임상성적 자료를 바탕으로 최근까지 유럽과 미주 등 서양에서의 동일한 수준의 공여자를 이용한 이식법의 특성을 비교 관찰한 결과 서양과 달리 우리나라 및 중국에서의 T-세포 비제거 HLA 완전 일배체 불일치 혹은 절반 일치 부모자식 및 형제자매 사이 이식의 성적은 서양인의 성적에 비해 상대적으로 매우 양호하며 이는 인종적 차이와 이식법의 차이 등을 충분히 반영하고 있다고 여겨진다[15,17,18]. 이러한 상대적으로 양호한 이식성적의 배경은 혈연 공여자 이식의 경우 주조직적합항원 일부가 일치하지 않더라도 부조직적합 항원이나 기타 HLA 이외의 다양한 관련 이식면역 항원의 일부가 상대적으로 비혈연 공여자에 비해 일치할 가능성이 높기 때문에 일정 수준까지의 HLA 유전자 부적합은 이식에 심각한 장애 요인이 되지 않을 수 있다는 것이며 실제 1개 유전자좌항원 부적합을 가진 혈연 사이의 동종 이식은 6/6 항원 일치를 보이는 비혈연 공여자 이식 성적과 비슷하며 마찬가지로 혈연 사이에서 완전 일배체 불일치 이식은 비혈연 사이에서의 5/6항원 부분적합 이식의 결과와 유사하거나 오히려 양호한 수준임이 비록 후향적 연구이지만 국내에서도 가톨릭의대 연구자들에 의해 최근 보고되었다[15].
지난 10여 년 동안 비혈연 및 가족 사이 완전 일배체 불일치 이식 분야에서의 전 세계적 동향은 한마디로 일취월장하였다고 하겠다. 이태리 페루지아 대학 및 이스라엘 연구진에 의해 완성될 것처럼 보였던 유럽발 HLA 완전 일배체 불일치 이식의 주도권은 이들 연구진들에 의해 1990년대 초부터 주창되었던 ‘자연살해세포 동종면역능’의 회의론에 이르기까지 매우 실망스러운 임상 결과들을 통해 재현성의 문제 혹은 종족 및 센터 차이에 기인하거나 일반적으로 임상보고가 그렇듯 이질적 환자군과 다양하고 불명확한 치료법의 구사로 인해 널리 공감을 얻지 못하였으며 실제로 같은 유럽 연구진들의 2000년대 중반 이후의 다른 보고에서는 초기 이들이 보고한 성적에 훨씬 미치지 못하는 수준이어서 역설적으로는 많은 세계적인 연구자들의 연구 의욕을 오히려 고취시킨 면이 있다 하겠다. 유럽혈액/골수이식 연합 연구자들이 보고한 바 HLA 완전 일배체 불일치 이식을 통한 예측 가능한 최대의 효과를 기대할 수 있는 환자군은 급성골수성백혈병 1차 관해 상태이며 비록 본래의 ‘자연살해세포 동종면역능’을 기대할 수 있는 공여자로부터 이식을 받더라도 재발/불응성 환자의 경우 장기 생존율의 가능성은 결코 페루지아 대학 연구진이 2002년에 Science지에 보고한 정도의 괄목할한 수준에 이를 수 없으며 오히려 여타의 동종 조혈모세포이식처럼 매우 실망스러운 성적임이 속속 밝혀졌다. 이는 국내 및 중국의 보고에서도 마찬가지로 회의적인 결과를 얻었으므로 향후 동일한 개념의 치료를 지속적으로 권장할 수 없는 현실을 감안할 때 ‘자연살해세포 동종면역능’에 대한 단순한 기대보다는 적극적인 우리만의 종족 유전면역학적인 기전의 탐구와 더불어 한국인에 적합한 면역치료법의 고안을 통한 동종 면역반응의 기본적인 개념에서부터의 재검토가 반드시 필요하다.
무엇보다도 최근 성행하고 있는 동양권에서의 HLA 완전일배체 불일치 이식법은 고식적인 서양인들에서의 이식법과는 달리 죤스 홉킨스 의대의 골수 비제거 저강도 골수이식 및 이식 후 시클로포스파미드를 이용한 이식법과 유사하게 생체 내에서 일정부분 T-세포를 포함한 이식편대 숙주병을 유발 가능한 면역세포들을 이식 초기에 지속적으로 제거하며 상대적으로 T-세포를 체외에서 물리적인 방법을 동원하여 제거하지 않는 등 특징을 갖는다[49]. HLA가 절반밖에 일치하지 않는 공여자로부터의 이식이라는 점을 고려하면 HLA 완전 일치 동종이식에 비해서 오히려 상대적으로 저강도 전처치법을 구사하는 등 고식적 골수제거 전처치법과 매우 비교되는 이식법이라 하겠다. 또한 조혈모세포원의 경우 동서양을 막론하고 골수, 말초혈액, 혹은 골수+말초혈액을 다양하게 이용하는 등 각 이식센터별로 차이가 커서 향후 동서양의 ‘종족 특이 유전학적 관점’과 더불어 ‘조혈모세포원 관점’에서의 비교 연구 역시 매우 흥미로운 연구 분야가 될 것으로 생각한다. 특히 최근 국내에서의 연구 결과를 살펴보면 2006년 이후 중국 북경대학의 보고에서와 마찬가지로 혈연 사이 HLA 완전 일배체 불일치 공여자를 이용한 이식 성적이 혈연 사이 혹은 비혈연 사이에서의 HLA-일치 이식 성적과 유사하게 모든 면에서 통계적 차이가 없는 정도로 비교적 양호한 결과를 제시하고 있으므로 이 역시 향후 전향적인 비교 대조 연구가 확실하게 요구되는 상황이다.
비록 각 국의 HLA 분석법의 신뢰도와 이식 전 질환 상태의 다양성 및 이식 전 항암치료법의 이질성, 항암 치료 반응 평가 기준의 국가 및 기관 사이의 차이점, 임상 자료의 불확실성, 항암제 위주의 이식 전 처치법 대 전신방사선요법 적용법의 비교 우위의 여부, 고용량이 아닌 T-세포 비제거 골수/말초혈액이용법, 고식적 이식편대 숙주병 예방법 대 타약제의 조합에 의한 예방법 적용, 급성 백혈병과 골수 형성 이상 증후군 및 심지어 골수부전증을 포함한 확대된 이식 적응증, 그리고 서로 상이한 이식 후 추적기간 등 고려해야 할 수많은 변수들이 존재하지만 페루지아 대학의 초기 임상 연구와 모든 면에서 가장 대비되는 우리들 동양인에 더욱 적합한 이식법이 오늘날 국내에서 주도적으로 개발되어가고 있고 죤스 홉킨스 대학 연구자들에 의해 고안된 저강도 전처치와 이식 후 고용량의 시클로프스파미드 용법에 의한 생체 내 강력한 T/B 세포 제거법의 효과적인 임상적용에 대한 비교 연구 역시 좋은 결실을 맺을 수 있으리라 생각한다.
따라서 이들 세계를 선도하는 몇 가지의 이식법들의 경쟁적 학술활동의 결과가 긍정적으로 작동한다면 향후 멀지 않은 미래에 보다 안정적이고 신뢰도 높은 좋은 이식 성과를 보여 세계인들이 같이 공감하는 수준의 모범적 HLA 완전일배체 불일치 부모자식 및 형제자매 사이 동종 이식법의 고안이 가능해지리라 확신한다. 바라건대 향후 전향적인 국내에서의 비교 대조연구 결과가 성공적으로 도출된다면 한국인 환자들에게 가장 적절한 HLA 완전 일배체 불일치 이식법을 보다 보편화된 이식 치료기술로써 확대 적용하여 다양하고 많은 환자들에게 쉽게 임상적 편의성을 제공할 수 있는 시대가 도래하리라 믿는다. 물론 현재까지 전승 발전되어 온 지난 40여 년 동안의 동종 조혈모세포이식의 임상 적용 지침에서도 큰 변화가 필요하리라 예상되며 여러 임상적 상황에서 상당 부분 고식적 공여자 취사선택의 우선 순위에 변화를 초래할 정도의 중요한 학술적 도전과 새로운 신임상치료법으로서의 재정착을 위한 공격적 검증이 요구됨은 피할 수 없는 숙제라 하겠다.

이식 전 처치법과 이식편대 숙주병 예방

비혈연 사이 불일치 이식에서의 이식 전처치법은 과거 고식적 방법과의 커다란 차이는 없다. 다만 저강도 전처치법에 대한 HLA 일치 형제 사이 이식에서의 비교 대조 연구에 비해 비혈연 사이에서의 유사한 연구는 상대적으로 빈약한 실정이므로 이 분야에 대한 임상적 필요성에 대한 고찰도 향후 필요하겠다[50]. 무엇보다 전처치법의 경우 너무 많은 종류의 유사 이식법이 여러 가지 다양한 임상 조건에서 사용되고 있다는 것이 우리의 선택을 방해하는 최대의 문제점이라 하겠다. 따라서 이식 전처치법만이 가장 결정적인 이식 성적의 결정인자는 아니지만 이식편대 숙주병을 포함한 다양한 이식 후 합병증과 연관될 수 있는 이들 여러 가지 이식 전처치법들의 장단점에 대한 면밀한 고찰이 필요할 것이다. 예를 들면 악성 대 비악성 림프혈액질환 여부와 환자의 연령, 악성 혈액암의 경우 이식 전 질환의 상태, 이식 전 전신수행력과 동반 기능이상 여부와 정도 등이 이식 전처치법의 강도를 결정하는 중요한 영향변수로 고려되어야 한다. 불필요한 이식편대 숙주병을 유발할 수 있는 기회를 비악성 혈액질환 이식의 경우에는 최소화할 수 있는 수준이 고려되어야 하고 악성 질환의 경우에도 림프구성 대 골수성, 성인 대소아청소년 등의 여건에 따라 전신 방사선조사법의 포함 여부 및 강도가 결정될 수 있겠다. 또한 HLA 불일치 비혈연 이식의 경우에서 과연 골수제거 대 비골수제거 혹은 저강도의 전처치법을 사용하는 것이 적절한지, 비전신 방사선조사가 더 이득이 클지 여부에 대한 세심한 고려 역시 필요하다. 가톨릭의대의 보고에 의하면 HLA 부분일치 혹은 불일치 비혈연이식의 경우에서 저용량(총 2.5 mg/kg 치모그로부린 사용)의 항 흉선면역그로부린(anti-thymocyte globulin)을 예방적으로 사용하였을 경우와 그렇지 않은 경우를 비교 분석한 연구결과 중증의 급성 이식편대 숙주병이 현저히 감소하였고 결과적으로 이식 치료관련 사망률 역시 월등히 감소하여 이식 성적이 단지 수년 사이에 커다란 호전을 보이는 것으로 관찰하여 이들 이식에서의 예방적 체내 T-세포 제거의 역할에 대한 의미를 강조하였다[31,32].
마찬가지로 HLA 완전 일배체 불일치 동종 이식 분야에서도 최초의 페루지아 대학의 연구에서는 850 cGy의 비분할전신 방사선 조사, thiotepa, fludarabine, 항 흉선면역그로부린을 이용한 4제 병합 전 처치법과 Clini-MACS를 이용한 기계적 말초혈액 T-세포제거 고용량 CD34 양성세포 이식법을 이용하였다면 소아의 경우 방사선 조사를 하지 않는 OKT3와 다제 병합약제만을 이용한 전 처치법이 독일에서 발표된 이후 몇 차례의 변천을 거치고 오늘날 CD3/CD19 제거 혹은 TCRαβ/CD19 제거법을 이용한 체외 T-세포 제거 이식법의 장단점이 같이 연구되고 있는 상황이다. 아직 임상 경험이 많지 않고 특히 성인과 소아청소년과의 양대 연구들이 서로 상이한 조건들이 많아 소개하기 어려운 면이 있지만 최근 국내에서 연구되어 발표된 결과를 과거 이식법과 비교하여보면 성인과 마찬가지로 소아청소년과 환자들에서 과연 이한 체외 기계적 T-세포 제거이식법의 매력이 어느 정도 있는지에 대한 향후 면밀한 전향적 비교-연구관찰이 더욱 필요한 상황이 되었다[51,52]. 물론 비용경제효율적인 면에서의 이들 이식법의 매력이 어느 정도인지에 대한 분석 연구와 더불어 특히 청소년 연령층에서 재생불량성빈혈을 포함한 다양한 악성 림프혈액암을 포함한 질환 영역까지 적응증이 되는지에 대한 성인과의 비교 연구 역시 필요하리라 생각된다.
따라서 현재까지 국내·외의 여러 이식센터에서 고식적 이식법에 의한 심각한 면역능의 지연을 극복할 수 있는 좋은 대안으로 골수 ‘제거’ 혹은 ‘비제거’ 전 처치법과 잘 융합된 체내, 외 T-세포 제거법의 다양한 적용에 따른 이식 후 이식편대 숙주병 예방에 어느 정도 효과적인지, 재발률에 어떤 영향을 주는지 등에 대한 연구가 반드시 고안되어야 하겠다. 비혈연 사이의 불일치 이식에서는 고식적 형제자매 사이 이식법과 거의 유사한 이식 전 처치법을 사용하며 이식편대 숙주병의 예방은 대체로 tacrolimus와 단기간의 표준 methotrexate요법 혹은 일부에서 sirolimus를 병합하는 수준에서 이용하고 있으나 아직 효과에 대한 검증이 매우 부족한 수준이다. 특히 HLA 불일치 비혈연 동종 조혈모세포이식의 경우 최근 기존의 전 처치법에 항 흉선면역그로부린의 부가요법이 급성 및 만성 이식편대 숙주병의 예방에 까지 크게 도움이 되며 보다 양호한 임상성적을 얻을 수 있음이 속속 제시되고 있으므로 이들 약제를 비롯한 여타 방법들의 적용여부와 더불어 각 약제의 임상 특이 적절한 용법, 용량 결정에 대한 향후 종족 유전학적 관점에서 동양인의 면역유전학적 특성을 고려한 보다 면밀하고 잘 계획된 전향적 비교대조 연구가 이 분야에서도 꼭 필요하다.

생착

불과 10여 년 전까지만 해도 HLA 불일치 동종 조혈모세포이식 시의 가장 큰 문제점은 심각한 중증의 급성 이식편대 숙주병과 상당 수준의 1차 생착 부전 혹은 거부반응, 지연 생착부전(secondary or late graft failure)과 같은 매우 기본적인 불일치 동종 조혈모세포이식의 벽을 허물지 못함에 있었다. 무엇보다 최근 비혈연 사이의 이식에서는 오늘날과 같은 발전된 말초혈액 조혈모세포 채취법의 고안과 적용에 따라서 특히, 말초혈액 조혈모세포를 충분한 양으로 이식할 수 있는 상황이 가능하므로 생착 부전율이 현저히 감소한 상태이며 정확한 최근 통계는 없으나 형제자매 사이의 HLA 일치 이식 때와 별다른 차이가 없는 매우 낮은 수준의 생착 장애만이 발생하는 것으로 생각된다. 통상적으로 혈연 사이의 공여자를 이용한 2-3 유전자좌 이상의 고도 HLA 불일치 이식을 시행할 때 가장 문제가 되는 점은 첫째, 조절되지 않는 3도 이상 혹은 중등도-중증 급성 이식편대 숙주반응, 둘째, 이식초기의 거부반응에 의한 생착부전, 셋째, T-세포의 지나친 제거에 의한 생착 후 발생할 면역능의 심각한 회복 지연에 따른 중증 치명적 감염 합병증의 발생이다. 초기 및 2차 지연 생착부전은 페루지아 대학의 초기 연구에서도 1995년 이전에는 1차 생착률이 80% 정도에 불과했고[19] Reisner 등의 연구가 밝혀낸 것처럼 초 대량의 CD34 양성세포 이식 시 포함되는 veto 세포들의 역할을 부각시켰으며[53,54] 이를 위해 5×104/kg 이하 T-세포 수준까지의 완벽한 T-제거를 주장하였으나[21,55] 최근 이들의 이식 방법과 달리 시도된 여러 연구에서는 다양한 전처치법과 저용량의 골수 및 말초혈액 조혈모세포원을 이용함에도 불구하고 1차 생착 성공률은 97% 수준을 기록할 정도로 많은 발전이 있었다[15,18,21,49,56,57]. 일부 말기 혹은 진행성 급성 백혈병 환자들을 대상으로 국내 여건에 따라 고안된 골수 제거이식 전 처치법을 이용한 대량 말초혈액 조혈모세포의 이식법을 시행한 2005년 이전에 시행된 가톨릭의대의 이식 보고에서부터 현재까지 국내 일부 센터들의 성적 보고는 일관되게 양호한 생착률을 보고하고 있으며[15,18,48,51,52,56,57], 특히 2009년 울산의 대의 저강도 전처치법과 말초혈액 조혈모세포이식법의 성적 보고는 이후 국내에서 HLA 완전 일배체 불일치 혈연 이식을 촉진시키고 관련 임상 성적을 급속하게 향상시키는 촉매 역할을 하였으며[18,56] 연속된 최근 가톨릭의대의 보고에서는 급성골수성백혈병 환자들에서 100% 조기 안정 생착률을 기록하였고 이는 분할 전신방사선조사를 800 cGy로 보다 강도를 낮추어 조절하고 항 흉선면역그로부린의 적절한 용량용법을 적용함으로써 5 × 106/kg CD34 양성세포를 주입하는 수준에서 고식적인 생체 외에서의 T-세포 제거법을 지양하여 중성구 및 혈소판의 조기 회복과 더불어 T-, B-, NK-세포의 회복 속도 역시 다른 형제자매, 비혈연 HLA 일치 동종이식과 비교하여 전혀 차이점이 없음을 보고하여 매우 고무적인 결과로 생각된다[15].

이식편대 숙주병

페루지아 대학 연구진의 방법을 포함한 대부분의 과거 서양 환자들을 대상으로 연구된 결과들은 서양인들의 복잡한 다 인종 기원의 ‘종족/집단 유전학적’ 배경을 고려한 결과의 산물이며 따라서 강력한 T-세포의 제거에 의한 급, 만성 이식편대 숙주병의 예방 효과를 보였으나 재발율의 상승과 더불어 이식 초기 매우 지연된 면역능의 이상으로 인해 초래되는 치명적 감염증의 급격한 발생이라는 커다란 숙제를 남겼었다. 초기 국내에서의 가톨릭의대의 예비 보고에 의하면 2-3개 유전자좌 부적합 이식을 시행한 모든 환자에서 완벽한 생착과 더불어 급성 이식편대 숙주병이 전혀 발생하지 않았으나 오히려 이식 100일 이후 지나친 지연 면역능의 회복 문제로 인해 치명적 감염증이 발생하였으며 이로 인해 초기 환자들의 사망이 큰 문제점으로 지적되었다[39,40,48,57]. 현재 같은 이식법으로 진행한 후 10년 이상 장기 무병 생존한 일부 생존 환자들의 경우에서도 급, 만성 이식편대 숙주병이 거의 발생하지 않았다는 점에서 서양인과 구별되는 한국인의 종족 유전학적, 면역 생물학적 특이성을 고려한 한국인에 보다 적절한 이식법의 고안은 필연적이었으며 마찬가지 이유로 인해 개선되어 보고된 최근 국내‧외에서의 HLA 절반 일치 이식의 성적은 낮은 중증 급, 만성 이식편대 숙주병의 발생을 포함하여 전반적으로 매우 양호하다. 다만 혈연 혹은 비혈연 말초혈액 조혈모세포이식의 경우 상대적으로 골수를 이용한 이식에 비해 만성 이식편대 숙주병의 발생빈도와 중증도가 더 큰 것으로 여겨지므로 생체 내, 외에서의 적절한 효율적 T-세포 제거 기법에 대한 연구들이 보다 관심거리다. 최근 많은 연구자들이 생체 외에서의 물리적 제거보다는 항 흉선면역그로부린을 이용한 생체 내 제거법을 보다 선호하는 경향이 있으며 이는 경제적 잇점과 제거과정의 편의성 등의 장점을 고려한 결과로 생각된다. 2009년 가톨릭 의대에서 발표된 HLA 일치 및 불일치 비혈연 동종 조혈모세포이식 연구에 따르면 전 세계적으로 3.75-7.5 mg/kg 정도의 중용량 항 흉선면역그로부린을 이용하는 데 비해 총 2.5 mg/kg 정도의 소용량만으로도 충분히 효과적인 중중 급, 만성 이식편대 숙주병의 발생을 예방할 수 있고 급성 백혈병의 재발률에 영향을 주지 않는 수준의 효율성을 거둘 수 있다는 긍정적인 보고가 있었으므로 국내의 경우 특히 향후 HLA 일치 혹은 부분 일치 비혈연 및 HLA 완전 일배체 불일치 혈연 사이에서의 말초혈액 조혈모세포이식 등 각각의 상황에 대한 항 흉선면역그로부린 용량과 용법에 대한 전향적인 비교 대조연구 결과 역시 기대된다. 무엇보다 국내의 경우 상대적으로 HLA 완전 일배체 불일치 혈연 사이 이식의 성적이 비교적 양호한 점을 생각할 때 더 이상 비혈연 공여자에서의 ‘허용 혹은 비허용 HLA 불일치 이식’에 대한 전향적 연구는 커다란 의미가 없으리라 생각된다.

감염 및 기타 이식 관련 합병증

최근 T-세포를 제거하지 않은 이식법의 고안과 발전으로 인해 고식적인 HLA 완전 일배체 불일치 가족 혈연이식의 경우 이식 후 환자의 면역 회복(immune reconsititution)이 심각하게 지연되어 발생하는 치명적 감염증이 급격하게 줄어들었으며 이는 이식 성적의 현저한 호전으로 이어지고 있다[15,17,18,56]. 대부분의 이들 환자들이 중성구 조기 회복과 더불어 이식 후 자연살해세포의 이른 성숙 그리고 무엇보다 이식 후 3-6개월 후에는 양호한 T-세포, B-세포의 수적, 양적 회복을 보여 면역기능의 회복지연에 따른 이식 후 B-세포의 이상 증식성 질환 합병증의 발생 빈도도 현저히 줄어들었다. 그러므로 이제는 다양한 종류의 이식법의 각각의 특징을 정확하게 파악하고 장, 단점을 따져서 질환 및 환자 특성에 맞는 개개 센터에 가장 적합한 이식법을 고안하기 위한 노력은 매우 중요한 과정이라 생각된다. 최근 우리나라와 중국에서 시도되고 있는 이들 HLA 완전 일배체 불일치 가족 사이 이식의 경우 서양에 비해 비교적 많은 임상경험이 축적되고 있으며 상대적으로 저강도의 이식 전 처치법과 더불어 말초혈액세포의 T-세포 비제거와 중용량의 조혈모세포수 주입, 고식적인 이식편대 숙주병 예방제의 사용과 저용량의 항 흉선면역그로부린 사용법 등 동양인의 종족 면역유전학적 특성을 고려한 시도가 흥미롭다. 다만 가톨릭의대의 최근 보고에서처럼 이식 후 거대핵세포바이러스 감염의 빈도가 다소 상대적으로 높은 경향을 보였고[15] 과거 대부분의 국내외 보고에서 중용량 이상의 항 흉선면역그로부린의 사용 시 상대적으로 이들 바이러스 감염 빈도가 증가하는 경향을 보였으므로 한국인에서의 특징적인 높은 거대핵세포바이러스 유병율을 고려할 때 향후 HLA 불일치 혈연, 비혈연 이식 분야에서의 항 흉선면역그로부린 용법과 용량 결정 문제와 이에 대한 감염 예방책, 치료법 등에 대해서는 좀 더 깊은 심사숙고가 필요할 것으로 생각된다.

재발과 자연살해세포 동종면역반응

흥미롭게도 오늘날 가장 정립되지 않은 해결해야 될 난제는 오히려 초기 페루지아 대학 연구진에 의해 널리 소개된 ‘자연살해세포 동종면역능’의 존재 여부와 정도에 대한 갈등이다. 이들은 HLA-C, B, A 유전자좌에 따라 구별되는 리간드가 공여자 기원 자연 살해 세포의 특수 억제/활성화 수용체의 작동을 조절하여 이들 세포의 활성화 혹은 억제 여부를 결정하는 것으로 보고하였고 특히 생착과 거부반응의 조절, 이식편대 숙주병과 항백혈병 효과 (graft-versus-leukemia effect)를 포함한 대부분의 HLA 불일치 동종 조혈모세포이식의 임상성적에 큰 영향변수임을 제기하였으나 최근까지 여러 가지 부정적 결과들이 대두되고 있다. 더불어 HLA 일치 혹은 부분 일치 혹은 불일치 비혈연 및 혈연 이식에서의 이들 효과에 대한 보고들은 매우 일관되지 않는 점 역시 이들 개념의 불일치성뿐 아니라 보다 많은 변수를 고려한 면밀한 추가 분석 연구가 필요함을 시사한다[58,59]. 즉, HLA 불일치 혈연/비혈연 이식에서 기대할 수 있는 공여자 기원의 항백혈병 효과 는 동종이식 공여자에서 기원하는 자연살해세포 KIR의 공여자-수혜자 세포 수용체-리간드의 상호 부적합 여부와 ‘비유전 모체 항원(noninherited maternal antigen, NIMA)’ 불일치 여부에 의한 면역 관용 조절 T-세포의 역할 혹은 ‘태아-모체 소키메라(fetomaternal microchimerism)’의 역할에 달려 있다고 제시되었으나[60,61], 오늘날 이를 반박하는 연구자들의 다른 관점에서의 보고가 계속되고 있다[15,59,62]. 왜냐하면 페루지아 대학 연구진들이 주장하였던 공여자에 따른 ‘자연살해세포 동종면역능’의 역할이 이식 후 장기 추적과 질환의 임상상태에 따른 세분화된 분석 결과에서는 확인되지 않았고[55] 국내ㆍ외 여러 보고에서도 이러한 이식 공여자로부터 기원한 ‘자연살해세포의 동종면역능’을 이용하고자 하였으나 불응성 급성골수성백혈병 세포의 클론을 제거하지는 못하여 이식 후 21일째 생착 확인 골수검사 상으로는 완전 관해 상태를 확인하였으나 이후 조기 재발하는 등 불응성 혹은 재발 급성골수성백혈병 환자들에서의 성적은 페루지아 대학의 연구와 상당한 차이를 보였다[17,18,21,48,56,57]. 여전히 동양인들에게 적합한 KIR 수용체 특성에 대한 별도의 연구는 아직 없으므로 ‘자연살해세포 동종면역능’의 항백혈병 효과에 대한 보다 우리 민족의 특성에 맞는 명확한 기전이 확인되어야 하며 이를 실제 임상 적용이 가능할 때 고위험군 급성 백혈병 환자들에서의 항 백혈병 효과를 극대화할 수 있으리라 생각된다. 따라서 1차, 2차 관해에 있는 환자를 제외한 재발/불응성 백혈병 환자에서의 HLA 절반 일치 혈연 이식의 적응은 매우 조심스러운 접근이 요구되며 현재까지의 고식적 이식법만으로는 아직 기대치가 낮으므로 보다 전향적인 이식 전, 후 보완책이 필요함이 사실이다.
이상을 종합하면 여러 가지 관점에서 HLA 불일치 혈연 및 비혈연 동종 조혈모세포이식의 최근 발전된 임상 적용 가능성을 파악할 수 있겠으나 전술한 것처럼 HLA 불일치 혈연, 비혈연 사이의 이식에서 이식 전처치법의 강도와 세세한 이식법의 합리적 적응에 대한 각 연구자 수준에서의 ‘자기 완성형’ 고찰이 요구되며 특히 자연살해세포 KIR에 따른 종족 특이적 면역유전학적 차별성에 대한 관심과 연구 투자를 통한 동양인에서의 임상성적과의 유관성을 찾기 위한 국내 혹은 범아시아권에서의 대단위 협력 연구도 기대된다. 자연살해세포의 면역학적 특성 역시 아직 완전하게 밝혀지지 않은 점을 고려하고 이식 후 면역능의 회복과정에서의 이들 세포의 면역생물학적 동태에 대한 면밀한 연구분석이 필요하다. 동서양에서 유사한 이식법을 시도하여 분석한 여러 보고들에서 서로 대비되는 이들 미완성의 임상 결과들은 환자 개체 면역능의 특이성과 최근 관심이 큰 암 미세환경인자들에 대한 후속 연구들의 결과에 따라[63] 향후 이 분야와 확대된 암 치료 영역에서의 더 큰 변화를 유도할 수도 있을 것이므로 더더욱 우리에게 연구의욕을 고취시킴과 동시에 많은 부분 시사하는 바 크다.

결 론

오늘날 동종 조혈모세포이식이 꼭 필요한 악성 림프혈액 질환자들이 HLA가 일치하는 형제자매 사이의 이식 공여자가 없는 경우 차선책 혹은 대안 이식법으로 고려되는 HLA 일치/부분 일치 비혈연 혹은 완전 일배체 불일치 혈연 사이의 이식에 대한 관심과 기대치가 전 세계적으로 높아지고 있다. HLA 불일치 혈연 혹은 비혈연 동종 조혈모세포이식 분야에서의 지난 10여 년 동안의 세계적인 임상 경험의 축적과 더불어 치료성적의 급격한 향상은 특히 우리나라와 중국을 포함한 동양권에서의 HLA 불일치 혈연 및 비혈연 이식 성적이 상대적으로 서양에 비해 보다 양호함에 더욱 주목할 만하다. 나날이 발전하는 조혈모세포이식 의학 수준에 발맞추어 이러한 이식 성적의 급진전은 적절한 이식 공여자를 찾기 위한 준비 기간의 단축과 이에 따른 검색 비용 절감, 공여자검색 과정에 소요되는 기간의 단축을 통한 질환 재발의 감소와 불필요한 반복적인 공고 화학요법의 회피 등 고위험군 급성백혈병과 같이 관해 후 조속한 이식이 필요한 환자의 절박한 임상 환경과 발생하는 많은 예측하지 못하는 경우의 수를 고려한다면 이러한 이식 수준의 급상승은 오랜 가뭄에 단비와 같은 큰 희소식이 아닐 수 없다.
따라서 향후 임상실제에서는 적절한 HLA 일치 혈연 공여자가 없는 경우에는 ‘비혈연-혈연 HLA 불일치 공여자 이식’ 중에서 활용이 가능한 최선의 최고의 최종 치료법 선택을 가능한 조기에 하지만 신중하게 시행함이 요구된다. 무엇보다 최근 국내를 위시한 아시아권에서 선도하고 있는 저강도 이식 전처치법과 T-세포 비제거 골수 혹은 말초혈액 조혈모세포이식법은 적절한 전향적 임상연구를 통하여 제대혈 이식을 포함한 다른 대안 동종 이식법들과 비교 연구를 통하여 잘 검증될 경우 기존의 치료원칙의 큰 전환을 가져올 수도 있는 보다 합목적적인 시도로써 고 위험군 급성골수성백혈병뿐 아니라 더 많은 악성 림프혈액질환 치료를 위해 이용될 수 있을 것이며 더불어 다양한 관련 임상영역에서 여러 가지 분야에서의 확대 이용에 대한 가능성을 찾을 수 있을 것이다.

REFERENCES

1. Thomas ED, Buckner CD, Banaji M, et al. One hundred patients with acute leukemia treated by chemotherapy, total body irradiation, and allogeneic marrow transplantation. Blood 1977; 49:511–533.
pmid

2. Buckner CD, Epstein RB, Rudolph RH, Clift RA, Storb R, Thomas ED. Allogeneic marrow engraftment following whole body irradiation in a patient with leukemia. Blood 1970; 35:741–750.
crossref pmid

3. Thomas ED, Storb R, Clift RA, et al. Bone-marrow transplantation (second of two parts). N Engl J Med 1975; 292:895–902.
crossref pmid

4. Ciceri F, Labopin M, Aversa F, et al. A survey of fully haploidentical hematopoietic stem cell transplantation in adults with high-risk acute leukemia: a risk factor analysis of outcomes for patients in remission at transplantation. Blood 2008; 112:3574–3581.
crossref pmid

5. Cutler C, Ballen KK. Improving outcomes in umbilical cord blood transplantation: state of the art. Blood Rev 2012; 26:241–246.
crossref pmid

6. Arcese W, Mangione I, Picardi A. Algorithm for donor selection in 2011. Curr Opin Hematol 2011; 18:401–407.
crossref pmid

7. Tiercy JM. Unrelated hematopoietic stem cell donor matching probability and search algorithm. Bone Marrow Res 2012; 2012:695018.
crossref pmid pmc

8. Ballen KK, Koreth J, Chen YB, Dey BR, Spitzer TR. Selection of optimal alternative graft source: mismatched unrelated donor, umbilical cord blood, or haploidentical transplant. Blood 2012; 119:1972–1980.
crossref pmid

9. Lown RN, Shaw BE. Beating the odds: factors implicated in the speed and availability of unrelated haematopoietic cell donor provision. Bone Marrow Transplant 2013; 48:210–21.
crossref pmid

10. Shim JS, Cho B, Kim M, et al. Early apoptosis in CD34+cells as a potential heterogeneity in quality of cryopreserved umbilical cord blood. Br J Haematol 2006; 135:210–213.
crossref pmid

11. Lv M, Huang XJ. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in China: where we are and where to go. J Hematol Oncol 2012; 5:10.
crossref pmid pmc

12. Petersdorf EW, Malkki M. Human leukocyte antigen matching in unrelated donor hematopoietic cell transplantation. Semin Hematol 2005; 42:76–84.
crossref pmid

13. Kawase T, Morishima Y, Matsuo K, et al. High-risk HLA allele mismatch combinations responsible for severe acute graft-versus-host disease and implication for its molecular mechanism. Blood 2007; 110:2235–2241.
crossref pmid

14. Kanda Y, Kanda J, Atsuta Y, et al. Impact of a single human leucocyte antigen (HLA) allele mismatch on the outcome of unrelated bone marrow transplantation over two time periods: a retrospective analysis of 3003 patients from the HLA Working Group of the Japan Society for Blood and Marrow Transplantation. Br J Haematol 2013; 161:566–577.
crossref

15. Cho BS, Yoon JH, Shin SH, et al. Comparison of allogeneic stem cell transplantation from familial-mismatched/haploidentical donors and from unrelated donors in adults with high-risk acute myelogenous leukemia. Biol Blood Marrow Transplant 2012; 18:1552–1563.
crossref pmid

16. Kanda J, Ichinohe T, Kato S, et al. Unrelated cord blood transplantation vs related transplantation with HLA 1-antigen mismatch in the graft-versus-host direction. Leukemia 2013; 27:286–294.
crossref pmid

17. Lu DP, Dong L, Wu T, et al. Conditioning including antithymocyte globulin followed by unmanipulated HLAmismatched/haploidentical blood and marrow transplantation can achieve comparable outcomes with HLA-identical sibling transplantation. Blood 2006; 107:3065–3073.
crossref pmid

18. Lee KH, Lee JH, Lee JH, et al. Reduced-intensity conditioning therapy with busulfan, fludarabine, and antithymocyte globulin for HLA-haploidentical hematopoietic cell transplantation in acute leukemia and myelodysplastic syndrome. Blood 2011; 118:2609–2617.
crossref pmid

19. Akatsuka Y, Warren EH, Gooley TA, et al. Disparity for a newly identified minor histocompatibility antigen, HA-8, correlates with acute graft-versus-host disease after haematopoietic stem cell transplantation from an HLA-identical sibling. Br J Haematol 2003; 123:671–675.
crossref pmid

20. Fernández-Viña MA, Klein JP, Haagenson M, et al. Multiple mismatches at the low expression HLA loci DP, DQ, and DRB3/4/5 associate with adverse outcomes in hematopoietic stem cell transplantation. Blood 2013; 121:4603–4610.
crossref pmid pmc

21. Aversa F, Tabilio A, Velardi A, et al. Treatment of high-risk acute leukemia with T-cell-depleted stem cells from related donors with one fully mismatched HLA haplotype. N Engl J Med 1998; 339:1186–1193.
crossref

22. Henslee-Downey PJ, Abhyankar SH, Parrish RS, et al. Use of partially mismatched related donors extends access to allogeneic marrow transplant. Blood 1997; 89:3864–3872.
pmid

23. Beatty PG, Mori M, Milford E. Impact of racial genetic polymorphism on the probability of finding an HLA-matched donor. Transplantation 1995; 60:778–783.
crossref pmid

24. Tiercy JM, Villard J, Roosnek E. Selection of unrelated bone marrow donors by serology, molecular typing and cellular assays. Transpl Immunol 2002; 10:215–221.
crossref pmid

25. Begovich AB, McClure GR, Suraj VC, et al. Polymorphism, recombination, and linkage disequilibrium within the HLA class II region. J Immunol 1992; 148:249–258.
pmid

26. Petersdorf EW, Longton GM, Anasetti C, et al. Association of HLA-C disparity with graft failure after marrow transplantation from unrelated donors. Blood 1997; 89:1818–1823.
pmid

27. Anasetti C, Hansen JA. Effect of HLA incompatibility in marrow transplantation from unrelated and HLA-mismatched related donors. Transfus Sci 1994; 15:221–230.
crossref pmid

28. Flomenberg N, Baxter-Lowe LA, Confer D, et al. Impact of HLA class I and class II high-resolution matching on outcomes of unrelated donor bone marrow transplantation: HLA-C mismatching is associated with a strong adverse effect on transplantation outcome. Blood 2004; 104:1923–1930.
crossref pmid

29. Ho VT, Ki HT, Liney D, et al. HLA-C mismatch is associated with inferior survival after unrelated donor non myeloablative hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2006; 37:845–850.
crossref pmid

30. Petersdorf EW, Gooley TA, Anasetti C, et al. Optimizing outcome after unrelated marrow transplantation by comprehensive matching of HLA class I and II alleles in the donor and recipient. Blood 1998; 92:3515–3520.
pmid

31. Kim HJ, Min WS, Eom KS, et al. Hematopoietic stem cell transplantation with using multinational unrelated donors for acute myelogenous leukemia. Korean J Hematol 2007; 42:98–105.
crossref

32. Kim HJ, Min WS, Cho BS, et al. Successful prevention of acute graft-versus-host disease using low-dose antithymocyte globulin after mismatched, unrelated, hematopoietic stem cell transplantation for acute myelogenous leukemia. Biol Blood Marrow Transplant 2009; 15:704–717.
crossref pmid

33. Petersdorf EW, Gooley T, Malkki M, et al. The biological significance of HLA-DP gene variation in haematopoietic cell transplantation. Br J Haematol 2001; 112:988–994.
crossref pmid

34. Varney MD, Lester S, McCluskey J, Gao X, Tait BD. Matching for HLA DPA1 and DPB1 alleles in unrelated bone marrow transplantation. Hum Immunol 1999; 60:532–538.
crossref pmid

35. Sasazuki T, Juji T, Morishima Y, et al. Effect of matching ofclass I HLA alleles on clinical outcome after transplantation of hematopoietic stem cells from an unrelated donor: Japan Marrow Donor Program. N Engl J Med 1998; 339:1177–1185.
crossref pmid

36. Morishima Y, Yabe T, Matsuo K, et al. Effects of HLA allele and killer immunoglobulin-like receptor ligand matching on clinical outcome in leukemia patients undergoing transplantation with T-cell-replete marrow from an unrelated donor. Biol Blood Marrow Transplant 2007; 13:315–328.
crossref pmid

37. McGlave PB, Shu XO, Wen W, et al. Unrelated donor marrow transplantation for chronic myelogenous leukemia: 9 years' experience of the national marrow donor program. Blood 2000; 95:2219–2225.
pmid

38. Giebel S, Locatelli F, Lamparelli T, et al. Survival advantage with KIR ligand incompatibility in hematopoietic stem cell transplantation from unrelated donors. Blood 2003; 102:814–819.
crossref pmid

39. Kim HJ. HLA mismatched allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Korean J Hematol 2007; 42:1–14.
crossref

40. Kim HJ, Choi Y, Jeong HY, Min WS, Kim CC, Kim TG. Killer cell immunoglobulin-like receptor (KIR) analysis in adult Korean patients with acute myeloid leukemia. Korean J Hematol 2006; 41:139–148.
crossref

41. Norman PJ, Stephens HA, Verity DH, Chandanayingyong D, Vaughan RW. Distribution of natural killer cell immunoglobulin-like receptor sequences in three ethnic groups. Immunogenetics 2001; 52:195–205.
crossref pmid

42. Crum KA, Logue SE, Curran MD, Middleton D. Development of a PCR-SSOP approach capable of defining the natural killer cell inhibitory receptor (KIR) gene sequence repertoires. Tissue Antigens 2000; 56:313–326.
crossref pmid

43. Niokou D, Spyropoulou-Vlachou M, Darlamitsou A, Stavropoulos-Giokas C. Distribution of killer cell immunoglobulin-like receptors in the Greek population. Hum Immunol 2003; 64:1167–1176.
crossref pmid

44. Yin XL, Guo KY, Ma HJ, et al. Killer immunoglobulin-like receptor gene distribution in Guangdong Han population. Di Yi Jun Yi Da Xue Xue Bao 2004; 24:1416–1418.
pmid

45. Venstrom JM, Pittari G, Gooley TA, et al. HLA-C-dependent prevention of leukemia relapse by donor activating KIR2DS1. N Engl J Med 2012; 367:805–816.
crossref pmid pmc

46. Kim HJ, Choi Y, Min WS, et al. The activating killer cell immunoglobulin-like receptors as important determinants of acute graft-versus host disease in hematopoietic stem cell transplantation for acute myelogenous leukemia. Transplantation 2007; 84:1082–1091.
crossref pmid

47. Kim SY, Choi HB, Yoon HY, et al. Influence of killer cell immunoglobulin-like receptor genotypes on acute graft-vshost disease after unrelated hematopoietic stem cell transplantation in Koreans. Tissue Antigens 2007; 69(Suppl 1):114–117.
crossref pmid

48. Kim HJ, Min WS, Kim YJ, Kim DW, Lee JW, Kim CC. Haplotype mismatched transplantation using high doses of peripheral blood CD34+ cells together with stratified conditioning regimens for high-risk adult acute myeloid leukemia patients: a pilot study in a single Korean institution. Bone Marrow Transplant 2005; 35:959–964.
crossref

49. Luznik L, O’Donnell PV, Symons HJ, et al. HLA-haploidentical bone marrow transplantation for hematologic malignancies using nonmyeloablative conditioning and high-dose, posttransplantation cyclophosphamide. Biol Blood Marrow Transplant 2008; 14:641–650.
crossref pmid pmc

50. Goker H, Ozdemir E, Uz B, et al. Comparative outcome of reduced intensity and myeloablative conditioning regimen in HLA identical sibling allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for acute leukemia patients: a single center experience. Transfus Apher Sci 2013; 49:590–599.
crossref pmid

51. Im HJ, Koh KN, Choi ES, et al. Excellent outcome of haploidentical hematopoietic stem cell transplantation in children and adolescents with acquired severe aplastic anemia. Biol Blood Marrow Transplant 2013; 19:754–759.
crossref pmid

52. Koh KN, Im HJ, Kim BE, et al. Haploidentical haematopoietic stem cell transplantation using CD3 or CD3/CD19 depletion and conditioning with fludarabine, cyclophosphamide and antithymocyte globulin for acquired severe aplastic anaemia. Br J Haematol 2012; 157:139–142.
crossref pmid

53. Rachamim N, Gan J, Segall H, et al. Tolerance induction by "megadose" hematopoietic transplants: donor-type human CD34 stem cells induce potent specific reduction of host anti-donor cytotoxic T lymphocyte precursors in mixed lymphocyte culture. Transplantation 1998; 65:1386–1393.
crossref pmid

54. Martelli MF, Reisner Y. Haploidentical 'megadose' CD34+ cell transplants for patients with acute leukemia. Leukemia 2002; 16:404–405.
crossref pmid

55. Franco A, Terenzi A, Tabilio A, et al. Full haplotypemismatched hematopoietic stem cell transplantation: a phase II study in patients with acute leukemia at high risk of relapse. J Clin Oncol 2005; 23:3447–3454.
crossref

56. Lee KH, Lee JH, Lee JH, et al. Hematopoietic cell transplantation from an HLA-mismatched familial donor is feasible without ex vivo-T cell depletion after reduced-intensity conditioning with busulfan, fludarabine, and antithymocyte globulin. Biol Blood Marrow Transplant 2009; 15:61–72.
crossref pmid

57. Kim HJ, Min WS, Choi SM, et al. Haplotype mismatch transplantation using high-dose CD34+ cells with stratified new conditioning regimens in patients with acute myeloid leukemia. Korean J Hematol 2003; 38:221–227.


58. Farag SS, Fehniger TA, Ruggeri L, Velardi A, Caligiuri MA. Natural killer cell receptors: new biology and insights into the graft-versus-leukemia effect. Blood 2002; 100:1935–1947.
crossref pmid

59. Zhao XY, Chang YJ, Huang XJ. Conflicting impact of alloreactive NK cells on transplantation outcomes after haploidentical transplantation: do the reconstitution kinetics of natural killer cells create these differences? Biol Blood Marrow Transplant 2011; 17:1436–1442.
crossref pmid

60. Ruggeri L, Capanni M, Urbani E, et al. Effectiveness of donor natural killer cell alloreactivity in mismatched hematopoietic transplants. Science 2002; 295:2097–2100.
crossref

61. Wang Y, Liu DH, Liu KY, et al. Long-term follow-up of haploidentical hematopoietic stem cell transplantation without in vitro T cell depletion for the treatment of leukemia: nine years of experience at a single center. Cancer 2013; 119:978–985.
crossref pmid

62. Cho BS, Choi HB, Kim HJ, Min WS, Kim CC, Kim TG. Typing by nested PCR-SSP approach raises a question about the feasibility of using this technique for detecting fetomaternal microchimerism. Leukemia 2006; 20:896–898.
crossref pmid

63. Lee JY, Park S, Kim DC, Shin SH, Min WS, Kim HJ. A VEGFR-3 antagonist increases IFN-gamma expression on low functioning NK cells in acute myeloid leukemia. J Clin Immunol 2013; 33:826–837.
crossref pmid

Table 1
Comparison of familial HLA-mismatched blood and marrow transplantations since 2005
Nation Patients No. Disease Conditioning Graft CD34+ cells 1st/2nd GF AGVHD II-IV CGvHD Relapse > 2-yr NRM > 1-yr EFS/DFS > 2-yr Ref.
Italy 104 AML/ALL TBI8Gy/Thio/Flud/ATG PBSC 13.8E6/kg 9% 8% 7% 25% 37% 48/46% 55
USA 68 AML/ALL/MDS/HL/NHL Cy/Flud/TBI2Gy/Cy BM 4.8E6/kg 13% 34% 5-25% 58% 15% NA/26% 49
China 135 CML/AML/ALL/MDS/ AraC/bu/Cy/Me-CCNU/ATG BM+PBSC 2.3E6/kg 8% 40% 55% 18% 22% NA/64% 17
China 756 AML/ALL/CML AraC/Bu/Cy/Me-CCNU/ATG BM+PBSC 2.21E6/kg 8% 43% 53% 19% 18% NA/63% 61
Korea 83 AML/ALL/MDS Bu/Flud/ATG PBSC 7.5E6/kg 5% 20% 34% 32% 18% 53-60% 18
Koreaa 23(69) AML TBI8Gy/Bu/Flud/ATG PBSC 6.5E6/kg 0% 52% 48% 26% 10% 64% 15

a This study compared between familial mismatched/haploidentical (n = 23) and unrelated donor (n = 46) transplantation in a single disease entity of AML.

No., number; GF, graft failure; AGVHD, acute graft-versus-host disease; CGVHD, chronic graft-versus-host disease; NRM, non-relapse mortality; EFS, event-free survival; DFS, disease-free survival; Ref., reference; TBI8Gy, unfractionated or fractionated total body irradiation 800cGy; Thio, thiotepa; Flud, fludarabine; ATG, antithymocyte globulin; Cy, cyclophosphamide; AraC, cytosine arabinoside; bu, busulfan; Me-CCNU, 1-(2-chloroethyl)-3-(4-methylcyclohexyl)-1-nitrosourea; AML, acute myeloid leukemia; ALL, acute lymphoblastic leukemia; MDS, myelodysplastic syndrome; HL, Hodgkin's lymphoma; NHL, non-Hodgkin's lymphoma; CML, chronic myeloid leukemia; PBSC, peripheral blood stem cells; BM, bone marrow; NA, not available.

Editorial Office
101-2501, Lotte Castle President, 109 Mapo-daero, Mapo-gu, Seoul 04146, Korea
Tel: +82-2-2271-6791   Fax: +82-2-790-0993    E-mail: kaim@kams.or.kr
About |  Browse Articles |  Current Issue |  For Authors and Reviewers
Copyright © The Korean Association of Internal Medicine. All rights reserved.                powerd by m2community