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Korean J Med > Volume 85(5); 2013 > Article
암 환자에서 발생하는 정맥 혈전색전증의 진단과 치료

서 론

정맥 혈전색전증(venous thromboembolism, VTE)은 정맥에 발생하는 혈전증(thrombosis)과 색전증(embolism)을 일컫는다. 주로는 심부정맥혈전증(deep vein thrombosis, DVT)과 폐색전증(pulmoary embolism, PE)을 지칭하며 내장정맥, 신정맥, 난소정맥, 망막정맥이나 대뇌정맥동 등과 같은 비전형적인 부위에 발생하기도 한다. VTE는 유전적 혹은 환경적 위험인자에 의해 유발되며 위험인자의 수가 많아질수록 정맥혈전의 발생 위험 역시 증가한다. 잘 알려진 가역적 위험인자는 수술, 외상이나 다른 질환으로 인한 부동, 여성호르몬제 복용 등이 있고 비가역적 위험인자로는 고령, 유전성 혹은 후천적 혈전호발성향증 등이 있다. 암은 단일 위험인자로 비교시 가장 혈전 발생위험도가 높은 인자이다. 특히 재발 혹은 원격전이암 환자에서는 혈전 위험도가 종양의 진행 정도에 따라 점점 높아져서 암 진행 다음으로 주요한 사인이 된다[1].

한국 암환자의 정맥혈전 발생률

위암의 진행 정도를 국소질환, 주변전이, 원격전이로 나누어 보았을 때 VTE 발생률은 각각 0.2%, 0.8%, 3.5%였다. 서구의 2.3%, 3.4%, 4.4%와 비교하면 원격전이군에서는 서구의 빈도과 비슷하였다. 특히 환자의 모든 영상검사를 검색하여 무증상 정맥혈전까지 찾아보면 원격전이군의 12.5%에서 DVT/PE가 병발하였고 이는 환자의 생존율 저하에 유의한 영향을 끼쳤다[2,3]. 같은 연구의 원격전이군에서는 내장정맥혈전도 13.6%에서 관찰되었고 8%만이 항응고제 치료를 시행하였음에도 불구하고 생존에 미치는 영향은 없었다. 동일 기관의 대장암 연구에서도 원격전이군에서 DVT/PE 및 내장정맥혈전이 각각 6.4%, 6.2% 확인되었고 생존에는 DVT/PE 만이 유의한 위험인자였다[4]. 8,014명의 폐암 환자에서 흉부 전산화단층촬영을 검토하여 무증상 PE를 찾을 확률은 2.2%였고 항응고제 치료를 시행한 군에서 관찰군에 비해 생존기간이 연장되었다[5]. 따라서 한국인 원격전이암 환자에서는 정맥혈전의 발생빈도가 서구와 비슷하게 높음을 알 수 있었고 특히 무증상 정맥혈전이더라도 혈전 부위가 DVT 혹은 PE인 경우 생존기간의 연장을 위해 항응고제 치료가 필요함을 알 수 있다. 따라서 본 강좌에서는 암환자에서 VTE의 진단과 치료법을 요약해보기로 한다.

정맥혈전 진단법

정맥혈전의 진단은 크게 임상가능성 평가와 영상검사로 병행된다. 임상가능성 평가표(Table 1)에 따라 DVT는 2점, PE는 4점 이상이 나오면 바로 정맥초음파 혹은 흉부 전산환단층촬영(폐동맥혈관조영법)을 통해 혈전 여부를 확인한다. 초음파로 DVT가 확진된 경우 무증상 PE의 확인을 위해 흉부 전산화단층촬영을 추가할 수 있다(Fig. 1).

정맥혈전의 치료

정맥혈전이 확진되면 헤파린 혹은 저분자량헤파린과 같은 효과가 빨리 나타나는 주사제를 사용하고 와파린을 병용하여 5-7일 뒤 프로트롬빈 시간(prothrombin time, PT)의 국제 표준화비(international normalized ratio, INR)가 2.0 이상되면 주사제를 중지하는 것이 일반적인 치료법이었다. 와파린은 임상에서 65년 이상 사용된 유일한 경구용 항응고제였지만 응고인자 억제까지의 시간이 길어 주사제를 초반에 병용해야 하는 불편함이 있고 치료용량의 설정범위가 좁고 약제-약제 간, 약제-식품 간 상호작용이 자주 발생하여 PT 모니터링이 필수적이다. 임산부에서는 기형유발위험성 때문에 사용이 불가능하다. 따라서 다양한 항응고제가 개발되어 치료에 도입되고 있으며 ① 효과가 빨리 발현되어 헤파린과 같은 주사제 병용이 불필요하고, ② 경구약제여서 외래에서 투약이 가능하며, ③ 용량대비 효과가 동일하여 모니터링이 필요 없는 등의 장점을 가지고 있다. 혈액응고 시스템의 공통 경로인 제 10번 응고인자의 활성화를 억제하는 약제로는 rivaroxaban, apixaban, edoxaban이 임상시험에서 와파린과 비교해 효과동등성이 입증되었고 현재 국내에서는 rivaroxaban이 정맥혈전증에서 급여가 인정되고 있다. 제2번 응고인자 억제제로는 darbigatran이 도입될 예정이며 헤파린/저분자량 헤파린을 먼저 사용하고 나서 유지치료제로 사용한다. 표 2에서는 초기 및 유지기로 나누어 약제별 치료 용량을 기술하였으며 새로운 항응고제를 적용하기 어려운 경우는 ① 크레아티닌 청소율이 30 mL/min 이하, ② 출혈위험성이 큰 경우이다. 두개내 출혈과 같이 치명적인 출혈이 발생 시에는 prothrombin complex concentrate 등이 필요하나 국내에서 구하기 어렵고 고가인 것이 제한점이다. 이외에 ③ 수축기 혈압이 90 mmHg 이하로 감소한 PE는 우심부전의 조속한 개선을 위해 초기 치료로 피브린용해제를 먼저 고려해야 하므로 생체징후가 안정된 이후 유지치료로 와파린 혹은 새로운 항응고제를 적용할 수 있다. 치료 기간은 가역적 위험인자, 예를 들면 수술 후 발생한 정맥혈전은 3개월 치료하며 확실한 유발 인자가 없거나 활동성 암환자(6개월 이내 암진단을 받은 경우, 현재 항암 치료 중이거나 전이성 암을 가진 경우)는 출혈위험도가 낮은 경우 치료를 지속한다[6]. 활동성 암환자에서 발생한 혈전의 치료제로는 3상 임상시험에서 저분자량헤파린 중 하나인 달테파린이 와파린보다 혈전 재발률을 절반으로 줄일 수 있어 초기 및 유지 치료제로 고려해야한다[7]. 새로운 항응고제는 암환자를 대상으로 한 대규모 연구결과가 아직은 없다.

예후

암환자에서 생긴 정맥혈전은 재발률이나 치료 실패율(항응고요법 중 혈전의 진행)이 일반 환자에서도 보다 훨씬 높다. 특히 종양의 진행으로 해당 부위의 정맥을 압박하는 경우 원위부 혈전은 종양의 부피가 줄지 않는 한 지속적으로 진행하게 된다. 따라서 출혈의 위험도가 낮은 암환자에서는 혈전에 대한 지속적인 항응고요법이 추천된다. 그러나 여명이 12주 이내로 짧은 경우나 주요부위 출혈력 혹은 출혈의 위험도가 높은 경우에는 항응고요법 자체를 추천할 수 없다.

REFERENCES

1. Khorana AA, Francis CW, Culakova E, Kuderer NM, Lyman GH. Thromboembolism is a leading cause of death in cancer patients receiving outpatient chemotherapy. J Thromb Haemost 2007; 5:632–634.
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2. Lee KW, Bang SM, Kim S, et al. The incidence, risk factors and prognostic implications of venous thromboembolism in patients with gastric cancer. J Thromb Haemost 2010; 8:540–547.
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3. Chew HK, Wun T, Harvey D, Zhou H, White RH. Incidence of venous thromboembolism and its effect on survival among patients with common cancers. Arch Intern Med 2006; 166:458–464.
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4. Choi S, Lee KW, Bang SM, et al. Different characteristics and prognostic impact of deep-vein thrombosis / pulmonary embolism and intraabdominal venous thrombosis in colorectal cancer patients. Thromb Haemost 2011; 106:1084–1094.
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5. Sun JM, Kim TS, Lee J, et al. Unsuspected pulmonary emboli in lung cancer patients: the impact on survival and the significance of anticoagulation therapy. Lung Cancer 2010; 69:330–336.
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6. Kearon C, Akl EA, Comerota AJ, et al. Antithrombotic therapy for VTE disease: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012; 141(2 Suppl):e419S–494S.
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7. Lee AY, Levine MN, Baker RI, et al. Low-molecular-weight heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer. N Engl J Med 2003; 349:146–153.
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Two images of CT angiography in a patient with advanced pancreatic cancer showed thrombus of both femoral veins (A) and a filling defect in right posterobasal segmental branch of pulmonary artery (B).
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Figure 1.
Table 1.
Pretest probability for deep vein thrombosis and pulmonary embolism
Deep vein thrombosis (DVT)
Pulmonary embolism (PE)
Clinical feature Score Clinical feature Score
Active cancer (treatment ongoing or within previous 6 months or palliative) 1 Clinical signs and symptoms of DVT 3
Paralysis, paresis, or recent plaster immobilization of the lower extremities 1 An alternative diagnosis is less likely than PE 3
Recently bedridden for more than 3 days or major surgery, within 4 weeks 1 Heart rate greater than 100 1.5
Localized tenderness along the distribution of the deep venous system 1 Immobilization or surgery in previous four weeks 1.5
Entire leg swollen 1 Previous DVT/PE 1.5
Calf swelling by more than 3 cm when compared with the asymptomatic leg (measured 10 cm below tibial tuberosity) 1 Hemoptysis 1
Pitting edema (greater in the symptomatic leg) 1 Active cancer (treatment ongoing or within previous 6 months or palliative) 1
Collateral superficial veins (non-varicose) 1
Alternative diagnosis as likely or greater than that of deep-vein thrombosis -2
DVT likely: 2 or more, DVT unlikely: 1 or less Sum PE likely: 4 or more, PE unlikely: 3 or less Sum
In patients with symptoms in both legs, the more symptomatic leg is used. Score of 6 or more: start heparin till the results of imaging study
Table 2.
Initial and subsequent treatment of venous thromboembolism
Initial therapy
Maintenance
Deep vein thrombosis Pulmonary embolism, non-massivea
Heparin
 Continuous infusion According to aPTT According to aPTT
 Subcutaneous (SC) According to aPTT According to aPTT
 Subcutaneous Weight-adjusted dose Weight-adjusted dose
Low-molecular-weight heparin
 Dalteparin 200 IU/kg SC daily 200 IU/kg SC daily or 120 IU/kg SC every 12 hours 150 IU/kg SC daily after 30 daysb
 Enoxaparin 1.5 mg/kg SC daily 1.5 mg/kg SC daily or 1.5 mg/kg SC every 12 hours
Fondaparinuxc 7.5 mg SC daily 7.5 mg SC daily
Xa inhibitors
 Rivaroxaban 15 mg PO twice daily (3 wk) 15 mg PO twice daily (3 wk) 20 mg PO daily after 3 weeks
 Apixaban 10 mg PO twice daily (1 wk) 10 mg PO twice daily (1 wk) 5 mg PO twice daily after 1 week
 Edoxaban 60 or 30 mgd PO daily 60 or 30 mgd PO daily 60 or 30 mgd PO daily
Warfarin According to INR of 2.0-3.0
IIa inhibitor
 Darbigatran 150 mg PO twice daily after 5 days

PO, per os; INR, international normalized ratio.

a Definition of non-massive pulmonary embolism is systolic blood pressure of 90 mmHg or more.

b Maintencance with dalteparin should be considered in patients with active cancer.

c Korean FDA approved the use of fondaparinux only for the prevention of VTE, but it may be administered in case of heparin-induced thrombocytopenia.

d 30 mg per day should be in patients with a creatinine clearance of 30 to 50 mL/minute or a body weight of 60 kg or less or who were receiving potent P-glycoprotein inhibitors.

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