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Korean J Med > Volume 85(1); 2013 > Article
최근 개발된 항혈소판제제

Abstract

Antiplatelet agents play an essential role in the treatment of acute coronary syndrome (ACS). Aspirin and thienopyridines comprise the major classes of antiplatelet therapies demonstrated to be of benefit in the treatment of ACS. Thienopyridines are a class of drugs that function via inhibition of the adenosine diphosphate (ADP) P2Y12 platelet receptors. While clopidogrel remains in extensive use in clinical practice, it cannot meet the needs in many clinical conditions because of its pharmacological limitations. In recent years, newly developed P2Y12 antagonists, such as prasugrel and ticagrelor, have proven to be of higher efficacy and less resistance. As a third generation thienopyridine, prasugrel exerts a much more rapid and consistent inhibitory effect on platelet aggregation than clopidogrel. Treatment with ticagrelor, nonthienopyridine oral antiplatelet drug, significantly reduced the rate of death from vascular causes, myocardial infarction, or stroke without an increase in the rate of overall major bleeding as compared with clopidogrel. The present review aims to discuss the current knowledge on the safety and efficacy of new oral antiplatelet agents including prasugrel and ticagrelor. (Korean J Med 2013;85:10-14)

서 론

지혈과정(hemostasis)은 매우 정밀하게 조절되는 반응으로서 혈액응고, 혈소판 활성화 그리고 혈관손상 복구의 과정을 포함한다. 손상된 혈관을 복구하는 과정 중에서 혈소판은 생리학적으로 가장 중추적인 역할을 담당하지만 과도한 혈소판의 활성화는 병리학적으로 혈전을 생성하게 되어 여러 심혈관계 질환을 유발한다[1]. 따라서 이러한 심혈관계 질환을 예방하고 치료하기 위해서는 항혈소판제제의 역할이 매우 중요한 것이 사실이다. 현재 항혈소판제제는 급성 관동맥 증후군 환자를 치료할 때 전 세계적으로 광범위하게 사용되고 있는 표준 치료 약물로서 혈소판의 응집을 차단하여 혈전형성을 억제한다. 아스피린과 클로피도그렐은 그동안 단독 혹은 병합요법으로 사용되어 왔으며 급성 관상동맥 증후군 환자의 생존율을 향상시켰다[2]. 그러나 클로피도그렐은 투여량의 일부만이 실제 항혈소판 효과를 나타내고 개인마다 약제에 대한 반응이 다양하며 클로피도그렐 내성을 가진 환자들은 심혈관계 사건의 발생 위험이 높은 것으로 보고되었다[3]. 최근에는 이러한 문제점을 극복하기 위해 프라수그렐이나 티카그렐러와 같은 새로운 항혈소판제제들이 개발되었고 다수의 국가와 다수의 연구센터를 포함한 무작위 배정 연구결과를 통해 그 효과를 입증하였다[4,5]. 국내에서도 임상에서 프라수그렐과 티카그렐러를 사용할 수 있게 되어 본 원고에서는 주로 프라수그렐과 티카그렐러에 대해 고찰해 보고자 한다.

본 론

프라수그렐(prasugrel)

약동학 및 약역학

프라수그렐은 티클로피딘(ticlopidine)이나 클로피도그렐(clopidogrel)과 같은 thienopyridine 계열의 전구 약물(prodrug)로서 인체 내에서 활성 대사물로 전환되어 항혈소판 효과를 나타낸다. 클로피도그렐이 복용 후 85%가 불활성화되고 나머지 15%가 간에서 두 단계를 거쳐 대사되는 반면 프라수그렐은 소장에서 흡수된 후 거의 100% 중간체로 전환되고 간의 cytochrome P450 효소(CYP3A, 2B6, 2C9, 2C19)에 의해 한 단계 대사를 거쳐 활성 대사물로 전환된다. 프라수그렐활성 대사물은 혈소판의 ADP 수용체인 P2Y12수용체와 비가역적으로 결합하여 ADP와 P2Y12수용체의 결합을 저해함으로써 혈소판 활성화와 혈소판 응집을 차단한다. 프라수그렐을 복용하고 30분 정도 지나면 활성 대사물의 혈중 농도가 최고에 이르며 중등도의 신기능 장애나 간기능 장애는 약물의 혈중농도에 영향을 미치지 않는 것으로 알려져 있다[6]. 건강한 성인 40여명을 대상으로 프라수그렐(부하용량 60 mg)과 클로피도그렐(부하용량 600 mg 또는 300 mg)을 투여하고 시간 별로 측정한 혈중 농도를 비교한 연구 결과를 보면, 투여 30분 뒤 프라수그렐의 혈소판 응집 저해도(Inhibition of Platelet Aggregation)는 600 mg을 투여한 클로피도그렐의 혈소판 응집 저해도보다 약 9배 이상 높았으며 클로피도그렐 300 mg을 투여하고 6시간 정도 지난 후 측정한 혈소판 응집저해도와 유사하였다[7]. 또한 클로피도그렐 유지 용량 75 mg에 내성을 보이는 관상동맥질환 환자에서 고용량 클로피도그렐(유지용량 150 mg) 투여군에 비하여 프라수그렐 유지용량 10 mg 투여군에서 유의하게 혈소판 응집 저해도를 감소시킨다는 연구 결과 등을[8] 바탕으로 살펴보면 프라수그렐은 클로피도그렐보다 혈소판 억제력이 좋고 효과가 보다 빠르게 나타나며 일관된 약제의 반응성을 보여주고 있다.

효과 및 안정성

PCI가 예정된 13,608명의 급성 관동맥 증후군 환자를 대상으로 한 TRITON-TIMI 38은 프라수그렐(부하용량 60 mg, 유지용량 10 mg)과 클로피도그렐(부하용량 300 mg, 유지용량 75 mg)의 항혈소판 효과를 약 15개월 동안 추적관찰하며 비교한 무작위 배정 임상연구로서 프라수그렐에 대한 대표적인 연구이다[4]. 프라수그렐을 투여한 환자들의 일차 평가 변수인 심혈관계 사망, 비 치명적 심근경색 및 뇌졸중 복합 발생 위험은 클로피도그렐을 투여한 환자에 비해 통계적으로 유의하게 낮았다(hazard ratio [HR] 0.81; 95% confidence interval [CI] 0.73-0.90). 프라수그렐을 투여한 환자군의 일차평가 변수 발생률은 시술 후 초기 3일 동안 이미 1% 정도 낮았고 4일 이후로도 지속적으로 클로피도그렐 군의 발생률에 비해 의미 있게 낮았으며 심근경색 발생률이 주로 감소함에 따라 일차 평가 변수가 차이를 보였다. 또한 프라수그렐을 투여한 환자들의 스텐트 내 혈전증 발생 위험도 클로피도그렐을 투여한 군에 비해 현저하게 낮았으며 프라수그렐 투여군의 목표혈관 재개통술도 통계적으로 유의하게 낮았다. 하지만 심혈관계 사망 빈도 및 전체 사망 빈도는 양 군 간에 통계학적으로 차이가 없었다.
하지만 프라수그렐을 투여한 환자군의 주요 출혈 발생 위험(TIMI major bleeding)은 클로피도그렐군에 비하여 통계학적으로 유의하게 증가하였고 관상동맥 우회술과 연관된 출혈도 4배 이상 증가하는 것으로 보고되었다[4]. 사후 분석 결과 뇌졸중이나 일과성 허혈성 발작증의 과거력이 있는 환자군에서는 프라수그렐이 클로피도그렐에 비해 일차 평가 변수에서 차이를 보이지 못하고 주요 출혈 사건은 증가하는 양상으로 관찰되어 이를 합하여 분석하면 통계적으로 유의하게 프라수그렐군에서 위험성이 증가하는 것으로 분석되었다. 또한 75세 이상 고령 혹은 60 kg 미만의 저체중 환자군에서도 일차 평가 변수에서 차이를 보이지 못하였다. 반면에 75세 미만 안이고 60 kg 이상의 체중, 뇌졸중이나 일과성 허혈성 발작증의 과거력이 없는 환자에서는 프라수그렐군이 일차평가 변수가 유의하게 낮았고 두 약제 사이의 주요 출혈 사건에 차이가 없는 것으로 분석되었다[4]. 또한 ST 분절상승심근경색 환자 집단만 하위 분석할 경우[9], 관상동맥 우회술과 관련이 없는 주요 출혈 발생 위험은 프라수그렐과 클로피도그렐 군 간의 차이가 없었으며 일차 평가 변수 발생 위험(HR 0.79; 95% CI 0.65-0.97) 및 스텐트 내 혈전증 발생 위험은 프라수그렐 군이 통계적으로 유의하게 낮았다. 당뇨환자 하위분석 결과도 마찬가지로 프라수그렐을 투여한 군의 일차 평가 변수 발생 위험은 클로피도그렐 투여군보다 유의하게 낮았고(HR 0.70; 95% CI 0.58-0.85) 주요 출혈 발생 위험은 두 군 간의 유의한 차이가 없었다[10].

유전적 다형성(Genetic polymorphism)

TRITON-TIMI 38 연구의 부분 분석 결과에 의하면[11], CYP2C19의 기능이 감소한 대립 유전자를 가진 환자가 클로피도그렐을 복용했을 때, CYP2C19 대립 유전자 기능이 정상인 환자보다 스텐트 내 혈전 증 발생 위험도가 3배 정도 높았고 심혈관계 사고 발생 위험도도 통계적으로 유의하게 높았다. 그러나 프라수그렐을 복용한 환자들을 분석한 결과 CYP2C19 기능 감소 대립유전자를 가진 환자들의 심혈관계사고 발생 위험도는 CYP219 기능이 정상인 환자들과 비교했을 때 통계학적으로 높지 않았다[4]. 이러한 결과의 차이는 아마도 프라수그렐의 흡수와 대사과정이 클로피도그렐보다 효율적이기 때문일 것으로 추측할 수 있으며 결과적으로 CYP2C19 유전자의 결함이 있더라도 프라수그렐은 임상적인 문제가 발생할 가능성이 높지 않다는 것을 의미한다고 할 수 있다.

티카그렐러(Ticagrelor)

약동학 및 약력학

티카그렐러는 클로피도그렐 및 프라수그렐과 마찬가지로 혈소판의 ADP 수용체인 P2Y12수용체와 강력하게 결합하여 혈전생성을 억제하는 약물이다. 하지만 클로피도그렐이나 프라수그렐과는 다르게 티카그렐러는 복용 당시 이미 활성 대사물로 흡수되며 간에서의 대사과정을 거치지 않고 바로 혈소판의 P2Y12수용체를 억제하여 체내에서 보다 빠르게 작용할 수 있다[12]. 또한 티카그렐러는 CYP의 유전적 다형성과는 연관이 없으므로 개인 간 항혈소판 효과의 차이가 날 가능성이 매우 적은 것으로 알려져 있다[1]. 하지만 간에서 CYP3A에 의해 대사되기 때문에 같은 효소에 기질로 작용할 수 있는 아토르바스타틴과 심바스타틴, 로바스타틴의 경우 티카그렐러와 같이 투여하면 서로의 혈중 농도를 높일 수 있어 심바스타틴과 로바스타틴은 40 mg을 초과하여 투여하지 않도록 권장되고 있다[13]. 또한 디곡신 대사에 관여하는 P-당단백질 전달체를 약하게 억제하기 때문에 티카그렐러투여를 시작하거나 용량을 변경하는 경우 디곡신 혈중 농도에 대한 모니터링이 필요하다[14]. 클로피도그렐이나 프라수그렐과 같은 비가역적인 약물과 달리 티카그렐러는 P2Y12수용체와 가역적으로 결합하기 때문에 티카그렐러가 비활성화물로 대사되고 나면 ADP가 다시 P2Y12수용체와 결합할 수 있다. 따라서 티카그렐러는 약 중단 후 3일 정도면 혈소판응집 저해도가 20% 이하로 감소하는 것으로 알려져 있다[15].

효과 및 안정성

18,624명의 급성 관동맥 증후군 환자를 대상으로 한 PLATO 연구는 티카그렐러를 투여한 군(부하용량 180 mg, 유지용량 90 mg 2회 투여)과 클로피도그렐을 투여한 군(부하용량 300 mg, 유지용량 75 mg)의 항혈소판 효과를 1년 동안 추적관찰한 무작위 배정 임상연구이다[5]. 일차 평가 변수는 심혈관계 사망, 심근경색, 뇌졸중의 복합 발생 위험이며 티카그렐러를 투여한 군의 위험도가 클로피도그렐을 투여한 군의 위험도보다 상대적으로 16% 낮았다(HR 0.84; 95% CI 0.77-0.92). 그 중 뇌졸중의 발생 위험은 두 군 간의 차이가 없었으나 티카그렐러를 투여한 군의 심혈관계 사망 및 심근경색발생 위험은 통계학적으로 의미 있게 낮았고 전체 사망 위험도 티카그렐러를 투여한 군이 의미 있게 낮았다[4]. 또한 PLATO 연구에서는 24시간 이내 발생한 모든 급성 관동맥 증후군 환자를 포함하였 기 때문에 중재시술을 시행받지 않고 보존적 치료를 한 환자가 약 5천여명 포함되었으며 이 환자군에 대한 부분분석에서도 일차 평가 변수 발생 위험이 감소하는 것으로 보고하였다[16]. ST분절 상승 심근경색이나 당뇨병, 만성 신질환과 같은 고위험군 환자들만 별도로 분석한 경우에도 비슷한 결과가 보고되었다[19-21].
PLATO 연구의 주요 출혈 발생 위험은 관상동맥 우회술과 관련이 있는 출혈 및 관상동맥 우회술과 연관이 없는 출혈의 위험을 모두 합한 것이며 티카그렐러를 투여한 군의 관상동맥 우회술과 관련 없는 출혈 위험은 클로피도그렐 군보다 통계적으로 유의하게 높았으나 관상동맥 우회술과 관련이 있는 출혈 위험은 양 군 간의 차이가 없었고 전체 출혈 발생 위험 또한 양 군 간의 차이가 없었다[3]. 티카그렐러를투여한 군의 치명적인 두개 내 출혈 위험은 클로피도그렐군보다 통계적으로 유의하게 높았으며 전체 치명적인 출혈의 약 50% 정도를 차지하였다. 티카그렐러를 복용한 군의 일부는 복용 초기부터 호흡곤란을 호소하였는데 추적관찰기간 동안 지속적으로 호흡곤란 발생 위험이 높았다(HR 1.84; 95% CI 1.68-2.02). 또한 첫 번째 외래 추적관찰 시 분석한 생활심전도 결과를 보면 티카그렐러를 투여한 환자의 3초 이상의 심실 정지(ventricular pause) 발생 빈도가 클로피도그렐군보다 높았다.

항혈소판 효과 이외의 다른 작용

티카그렐러는 프라수그렐과 달리 사망률 감소를 보이고 중재시술을 받지 않은 경우에도 일차 평가 변수의 감소 효과가 관찰되었으며[16], 다른 항혈소판제에서 관찰되지 않는 호흡곤란, 서맥, 크레아티닌 및 요산 상승 등의 부작용이 관찰되었다[5]. 따라서 혈소판의 P2Y12수용체를 가역적으로 차단하여 혈소판 응집을 막는 효과 외에 다른 기전의 작용이 존재할 수 있다는 주장이 제시되고 있다[22]. 아데노신과 티카그렐러의 화학적 구조식이 비슷한 점으로 보아 아데노신수용체에 작용한다는 가설이 있으며, 이에 대하여 티카그렐러가 적혈구에서 아데노신 재흡수를 막고 삼인산아데노신을 분비한다는 연구 결과가 보고되었다[23,24]. 아데노신 수용체는 네 가지가 있고 여러 가지 장기에서 여러 가지 효과가 알려져 있는데 앞에서 언급한 티카그렐러의 특징적인 부작용을 설명할 수 있고 혈관 확장 및 허혈이나 재관류 손상의 억제 효과, 항염증 작용을 통하여 티카그렐러의 사망률 감소를 설명할 수 있다는 주장이 있다[25]. 하지만 티카그렐러와아데노신 수용체와 관계에 대한 가설을 증명하기 위해서는 향후 추가적인 연구가 필요한 상황이다. 또한 최근 혈소판이 아닌 혈관 평활근육 세포의 P2Y12수용체에 작용하여 혈관확장 효과를 보일 수 있다고 보고되었고[26], 가역적인 혈소판 억제로 인한 면역학적인 기전이 가설로 제시되고 있지만[27], 이 역시 향후 추가적인 연구가 필요한 상황이다.

결 론

새로운 항혈소판제인 프라수그렐과 티카그렐러는 클로피도그렐에 대한 약물저항성을 획기적으로 낮출수 있는 우월한 항혈소판제이지만 출혈의 위험성이 높고 약제비용이 높은 것이 단점으로 지적되고 있다. 서양인에 비하여 항혈소판제에 의한 출혈 위험성이 높은 아시아인, 특히 한국인에서 프라수그렐과 티카그렐러의 적절한 용량과 최적의 치료 효과를 얻을수 있는 환자군의 선정 등이 향후 해결되어야 할 과제이다.

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Antiplatelet Agent-Related Peptic Ulcer Disease  2014 June;86(6)
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