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Korean J Med > Volume 84(6); 2013 > Article
라미부딘 치료 후 라미부딘 내성을 보이지 않는 환자에서 엔테카비어 효과

Abstract

목적:

라미부딘 치료 후 라미부딘 내성을 보이지 않는 만성 B형 간염 환자에서 엔테카비어 효과를 평가하기 위해 본 연구를 시행하였다.

방법:

엔테카비어 0.5 mg을 6개월 이상 투약하였던 총 350명을 대상으로 엔테카비어 초치료군과 라미부딘 치료 경험이 있는 군으로 나누어 분석하였다. 추가적으로 라미부딘 경험군을 라미부딘 투약 중단과 엔테카비어 투약 시작 사이의 간격을 기준으로 엔테카비어 전환군(43명)과 엔테카비어 재치료군(44명)으로 나누어 분석하였다.

결과:

초치료군은 263명, 라미부딘 경험군은 87명이었고, 평균 나이, 남녀비, 간경변증의 비율, HBe항원 양성률(63.1% vs. 51.7%)은 양 군에서 차이가 없었으나, AST치(186.6 ± 17.6 IU/L vs. 85.1 ± 11.9 IU/L)와 ALT치(230.9 ± 23.0 IU/L vs. 104.5 ± 19.3 IU/L)는 초치료군에서 라미부딘 경험군보다 더 높았다(p< 0.05). HBV DNA치에 따라 초치료군과 라미부딘 경험군의 분포를 비교했을 때 HBV DNA치가 2 × 104 IU/mL 미만인 경우 라미부딘 경험군의 비율이 더 높았으며 2 × 104-107 IU/mL, 107 IU/mL 이상인 경우 초치료군의 비율이 더 높았다 (7.6% vs. 43.7%, 47.9% vs. 34.5%, 44.5% vs. 21.8% for < 2 × 104 IU/mL, 2 × 104-107 IU/mL, ≥ 107 IU/mL) (Table 1). 엔테카비어 치료 후 초치료군과 라미부딘 경험군 사이에 HBV DNA 음전율(6개월, 78.8% vs. 85.7%, p= 0.205; 12개월, 84.0% vs. 85.9%, p= 0.844; 18개월, 82.1% vs. 82.5%, p= 1.000), HBe항원 소실률(24.7% vs. 24.4%, p= 0.170) 및 혈청 전환율 (13.3% vs. 11.1%, p= 0.159), 6개월 후 ALT치의 정상화율 (84.2% vs. 76.7%, p= 0.142), 바이러스 돌파율(4.6% vs. 12.6%, p= 0.134)과 엔테카비어-유전자형 내성 발생률(0.4% vs. 3.4%, p= 0.128) 모두 차이가 없었다. 엔테카비어 전환군과 재치료군을 비교했을 때 엔테카비어 치료 효과는 차이가 없었다.

결론:

라미부딘 내성이 없는 라미부딘 경험군에서 엔테카비어 치료 효과를 초치료군과 비교했을 때 그 차이가 없고 엔테카비어 치료가 연속적이지 않아도 그 효과는 달라지지 않을 것으로 생각한다.

Background/Aims

The effect of entecavir (ETV) in treatment-naïve chronic hepatitis B (CHB) is well established. This studyaimed to assess the efficacy of ETV treatment at 0.5 mg/day in ETV-switch and ETV-retreatment groups of CHB patients withoutlamivudine (LMV)-resistance from LMV monotherapy.

Methods

Study subjects included 350 CHB patients who had been treated with 0.5 mg/day of ETV for at least 6 months. Patientswere divided into two groups: an LMV-naïve group (n = 263) and an LMV-experienced group (n = 87). The LMV-experiencedgroup was further subdivided into an ETV-switch group (n = 43) and an ETV-retreatment group (n = 44) defined by the periodbetween stopping LMV and restarting ETV.

Results

There were no significant differences in mean age, sex ratio, prevalence of liver cirrhosis and hepatitis B e antigen(HBeAg) positivity between the LMV-naïve and -experienced groups. However, the LMV-naïve group had higher aspartateaminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) levels and a shorter ETV treatment duration than theLMV-experienced group. There were also distributional differences in the hepatitis B virus (HBV) DNA levels of LMV-naïveand -experienced patients prior to ETV treatment. After ETV treatment, there were no significant differences betweenthe two groups in the rates of undetectable HBV DNA at 6, 12 and 18 months; HBeAg loss and seroconversion; normalization ofALT; virologic breakthrough; and ETV-genotypic resistance. Lastly, the effect of ETV did not differ between the ETV-switchand -retreatment groups.

Conclusions

The effect of ETV in the LMV-experienced group without LMV-resistance did not differ from that in the LMV-naïvegroup. Furthermore, there was no difference in the effect of ETV between the ETV-switch and -retreatment groups. (Korean J Med2013;84:810-817)

서 론

B형 간염바이러스(hepatitis B virus, HBV)는 만성 간질환의 주요 원인으로 우리나라에서 10세 이상 인구의 3.7%가 감염되어 있다[1]. 만성 B형 간염은 15-40%에서 간경변증, 간부전, 간암으로 진행할 수 있다[2]. 항바이러스제의 투여로 B형 간염바이러스 증식을 억제시켜 만성 B형 간염의 진행을 막을 수 있는데, 1980년대 인터페론이 만성 B형 간염의 치료 약제로 처음 사용되었고 1998년 라미부딘이 국내에 소개된 이래 다양한 치료 약제가 개발되고 있다[3]. 라미부딘은 B형 간염바이러스 증식을 억제하여 말기 간질환으로 진행을 억제하는데 효과적이지만 장기간 사용하면서 약제 내성이 증가하여 문제가 되고 있다[4]. 현재 만성 B형 간염 환자의 1차 선택 약제로 사용되고 있는 엔테카비어는 라미부딘보다 항바이러스 효과가 뛰어나고, 내성 발생률이 현저하게 적다. 2006년 중반 무렵 국내에 엔테카비어가 도입된 이후, 많은 환자들에서 내성이 증명되지 않아도 부적절한 항바이러스 효과 및 내성 우려 등의 이유로 라미부딘에서 엔테카비어로 전환하고 있다. 초치료 환자나 라미부딘 내성 환자를 대상으로 한 엔테카비어 효과에 관해서는 많은 문헌보고가 있는 반면, 라미부딘 내성이 없는 환자를 대상으로 라미부딘에서 엔테카비어로 전환하는 경우 그 치료 효과에 관한 국내 보고는 아직까지 없다. 따라서 본 연구는 라미부딘 치료 후 라미부딘 내성을 보이지 않는 만성 B형 간염 환자에서 엔테카비어 효과를 평가하여 이러한 치료 행태에 대한 근거를 마련하고자 하였다.

대상 및 방법

대상

2006년 11월부터 2011년 3월 사이에 엔테카비어(0.5 mg/일)를 복용하기 시작하여 6개월 이상 투약하였던 만성 B형 간염 환자를 대상으로 하였다. 총 환자 수는 350명이었고 항바이러스제 치료 경험이 없는 엔테카비어 초치료군과 라미부딘 치료 경험이 있는 라미부딘 경험군으로 나누어 비교 분석하였다. 라미부딘 경험군은 라미부딘 치료 중단과 엔테카비어 치료 시작 사이의 기간이 3개월 이하이면 엔테카비어 전환군, 3개월 이상이면 엔테카비어 재치료군으로 정의하였다. 엔테카비어 전환군은 라미부딘 치료 중 바이러스 돌파나 부분 바이러스 반응을 보이지만 약제 내성 검사에서 내성이 없는 환자와 라미부딘 투약 기간이 3개월 미만이라 약제 내성 검사를 하지 않은 환자에서 엔테카비어로 치료를 연속적으로 변경한 군을 의미한다. 엔테카비어 재치료군은 라미부딘 치료 동안 바이러스 돌파 없이 바이러스 억제가 잘 이루어졌으나 환자가 치료를 자의 중단하는 등의 이유로 라미부딘 치료가 중단되고, 이후 재치료할 시점에 엔테카비어 치료를 한 군을 의미한다. 엔테카비어 재치료군에서 라미부딘 치료 중단과 엔테카비어 치료 시작 사이의 기간은 평균 25.7개월(범위: 4-85개월)이었다. 엔테카비어 치료 전에 라미부딘 내성이 발견된 적이 있거나, 라미부딘 외 다른 항바이러스제로 치료한 경험이 있는 자는 대상에서 제외하였다.

방법

엔테카비어 치료 전에 HBe항원 및 항체, HBV DNA치, AST치, ALT치를 검사하였고 간경변증 유무를 평가하였다. 치료 후 1개월과 3개월째, 이후 3개월 간격으로 HBe항원 및 항체, HBV DNA치, ALT치를 검사하였다. 엔테카비어 치료 효과를 알아보기 위해 HBV DNA 음전율(6, 12, 18개월), HBe 항원 소실률 및 혈청 전환율, 치료 6개월 후 ALT치의 정상화율, 바이러스 돌파율과 엔테카비어-유전자형 내성 발생률을 비교하였다. HBV DNA 정량은 COBAS TaqMan 48 analyzer(Roche Molecular Systems, Inc., Branchburg, NJ, USA)로 중합효소 연쇄반응법(PCR)을 이용하였고 최저 검출한계는 200 IU/mL이었다. 정상 ALT치의 기준은 40 IU/L 이하로 정의하였고, HBV DNA 음전 기준은 HBV DNA치가 200 IU/mL 이하로 감소한 경우로 정의하였다. 바이러스 돌파는 항바이러스 치료 중 가장 낮게 측정된 혈청 HBV DNA보다 1 log10 IU/mL 이상 증가하였을 경우로 정의하였다. 유전자형 내성은 DNA 염기서열분석(sequencing)을 통해 측정하였고 HBe 항원 소실 및 혈청 전환은 치료 전 HBe항원이 양성이었던 환자에서만 평가하였다.

통계 분석

두 군 간에 연속성 변수의 비교는 독립 t-검증을 범주형 변수의 비교는 Chi-square test를 이용하였다. 바이러스 돌파율과 엔테카비어 내성 발생률의 차이를 보기 위해 Kaplan-Meier 생존분석을 실시하였고 두 군 간의 차이는 log-rank test를 이용하여 검증하였다. HBV DNA 음전에 관여하는 인자를 알기 위해 로지스틱 회귀분석을 시행하였다. 통계처리는 SPSS (version 14.0, Chicago, IL, USA)를 이용하였으며 p 값이 0.05 미만인 경우 통계적으로 유의하다고 판단하였다.

결 과

대상 환자의 특성

총 환자 350명 중 초치료군은 263명, 라미부딘 경험군은 87명이었다. 초치료군과 라미부딘 경험군의 평균 나이(46.3 ± 12.1 vs. 44.6 ± 10.5), 여성의 비율(38.4% [101/263] vs. 36.8% [32/87]), 치료 전 간경변증의 비율(36.1% [95/263] vs. 31.0% [27/ 87]) 및 HBe항원 양성율(63.1% [166/263] vs. 51.7% [45/87])은 통계학적으로 유의한 차이가 없었다. 그러나 AST치(186.6 ± 17.6 IU/L vs. 85.1 ± 11.9 IU/L) 및 ALT치(230.9 ± 23.0 IU/L vs. 104.5 ± 19.3 IU/L)는 초치료군에서 라미부딘 경험군보다 더 높았고(p< 0.05), 엔테카비어 투약 기간은 초치료군에서 라미부딘 경험군보다 상대적으로 짧았다(평균 17.6개월 vs. 24.5개월) (Table 1). HBV DNA치에 따라 초치료군과 라미부딘 경험군의 분포를 비교했을 때 HBV DNA치가 2 × 104 IU/mL 미만인 경우 라미부딘 경험군의 비율이 더 높았으며 2 × 104107 IU/mL, 107 IU/mL 이상인 경우 초치료군의 비율이 더 높았다(7.6% vs. 43.7%, 47.9% vs. 34.5%, 44.5% vs. 21.8% for < 2 × 104 IU/mL, 2 × 104-107 IU/mL, ≥ 107 IU/mL) (Table 1). 라미부딘 경험군 중 엔테카비어 전환군은 43명, 엔테카비어 재치료군은 44명이었다. 엔테카비어 전환군 중 36명에서 내성 검사를 하였고 내성 검사를 하지 않은 7명은 라미부딘 투약 기간이 3개월 미만이었다. 두 군 사이에 기본적 특징은 대부분 큰 차이가 없었다. 하지만 라미부딘 투약 기간을 비교했을 때, 엔테카비어 전환군의 55.8% 환자와 엔테카비어 재치료군의 81.8% 환자에서 라미부딘 투약 기간이 2년 미만이었다(p= 0.011). HBV DNA치에서도 차이를 보였는데 엔테카비어 전환군의 대부분(74.4%)은 2 × 104 IU/mL 미만이었고 엔테카비어 재치료군의 대부분(86.3%)은 2 × 104 IU/mL 이상이었다(Table 2) (Fig. 1).

엔테카비어 효과 비교

엔테카비어 투약 후 초치료군과 라미부딘 경험군 사이에 HBV DNA 음전율(6개월, 78.8% vs. 85.7%, p= 0.205; 12개월, 84.0% vs. 85.9%, p= 0.844; 18개월, 82.1% vs. 82.5%, p= 1.000), HBe항원 소실률(24.7% vs. 24.4%, p= 0.170) 및 혈청 전환율(13.3% vs. 11.1%, p= 0.159), 6개월 후 ALT치의 정상화률 (84.2% vs. 76.7%, p= 0.142), 바이러스 돌파율(4.6% vs. 12.6%, p= 0.134) 그리고 엔테카비어-유전자형 내성 발생률(0.4% vs. 3.4%, p= 0.128) 모두 차이가 없었다(Table 3) (Figs. 2 and 3). 엔테카비어 전환군과 엔테카비어 재치료군을 비교했을 때에도 엔테카비어 효과의 차이가 없었다(Table 4) (Figs. 4 and 5).
로지스틱 회귀분석을 통해 엔테카비어 12개월 치료 후 HBV DNA 음전에 관여하는 인자를 알아보았을 때, 초치료군에서는 치료 전 HBV DNA치가 다변량 분석에서 유의한 인자였고 라미부딘 경험군에서는 유의한 인자가 발견되지 않았다(Table 5).

엔테카비어 내성 발생

350명 중 4명의 환자에서 엔테카비어 내성이 발생하였고, 초치료군과 라미부딘 경험군 사이에 엔테카비어 내성 발생률은 통계학적으로 차이가 없었다(0.4% vs. 3.4%, p= 0.128). 초치료군 263명 중 1명에서 엔테카비어 내성이 치료 31개월째 발생되었고 내성 돌연변이의 유전자형은 S202였다. 엔테카비어 전환군 1명, 재치료군 2명에서 엔테카비어 내성이 치료 21, 27, 28개월째 발생하였고, 내성 돌연변이의 유전자형은 각각 T184 + S202, T184, S202였으며, 엔테카비어 치료전 라미부딘 복용 기간은 각각 26, 21, 36개월이었다. 엔테카비어 전환군과 재치료군 사이에서 내성 발생률의 차이는 없었다(2.3% vs. 4.5%, p= 0.294).

고 찰

엔테카비어는 디옥시구아노신 유도체로 HBV DNA 중합 효소의 시동(priming), 전유전체(pregenomic) mRNA로부터 HBV DNA 음성 가닥의 역전사, 그리고 HBV DNA 양성 가닥 합성의 세 단계를 억제하여 항바이러스 효과를 나타낸다[5]. 만성 B형 간염 초치료 환자에게 엔테카비어를 48주간 투약하였을 때 HBV DNA 음전율은 HBe항원 양성 환자에서 67%[6], HBe항원 음성 환자에서 90%로 보고되었다[7]. 하지만 라미부딘 내성 환자에게 엔테카비어를 48주간 투약했을 때는 HBV DNA 음전율이 21%로 초치료 환자에 비하여 상대적으로 낮았다[8]. 5년 동안 엔테카비어의 누적 내성 발생률은 초치료 환자에서 1.2%, 라미부딘 내성 환자에서 51%이다[9]. 이와 같이 만성 B형 간염 초치료 환자와 라미부딘 내성 환자에서 엔테카비어의 치료 효과와 내성 발생률은 큰 차이를 보이며 이와 유사한 많은 연구들이 보고된 바 있다. 하지만 라미부딘 치료 과거력이 있으나 라미부딘 내성이 없는 환자에서 엔테카비어의 치료 효과나 내성 발생률은 국내에서 아직 보고된 바가 없어 그 치료의 근거가 부족한 실정이다.
라미부딘 치료 과거력이 있는 환자에게 엔테카비어 구조 요법을 고려할 때 유럽에서는 엔테카비어 투약 직전에 라미부딘 내성이 없을지라도 과거에 라미부딘 내성이 있었다면 구조요법으로 엔테카비어를 사용해서는 안 되며 라미부딘 내성이 한 번도 없었던 환자에서 구조요법을 고려할 수 있긴 하나 장기적인 추적관찰이 요구되어 조심스럽게 권고하고 있다[10]. 일본에서는 라미부딘 치료 중 HBV DNA치가 2.1 log10 copies/mL 미만으로 유지되는 환자와 HBV DNA치가 2.1 log10 copies/mL 이상이지만 바이러스 돌파가 없고 라미부딘 내성이 없는 환자에서 엔테카비어로 전환을 권고하고 있다[11]. Suzuki 등[12]은 라미부딘 내성이 없다면 라미부딘 치료 과거력과 관계 없이 엔테카비어 치료 시작 전 HBV DNA치가 5 log10 copies/mL 미만일 때 엔테카비어의 효과가 가장 뛰어남을 보고함으로써 엔테카비어 치료 시작 전 HBV DNA치가 중요함을 강조하였다. 국내에서는 초치료 환자나 라미부딘 내성 환자에서 엔테카비어의 치료 효과에 대한 문헌보고는 있으나, 라미부딘 내성이 없음에도 불구하고 부적절한 치료 효과를 보이거나 내성 우려 때문에 라미부딘에서 엔테카비어로 치료를 변경한 환자에서 엔테카비어의 치료 효과는 아직 보고된 바가 없어 본 연구가 의미 있다고 생각한다.
본 연구에서 라미부딘 내성이 없는 라미부딘 경험군에서 엔테카비어 투약 후 HBV DNA 음전율, HBe항원 소실률 및 혈청 전환율, ALT치의 정상화율, 바이러스 돌파율과 엔테카비어 내성 발생률 모두 초치료군과 차이가 없었다. 이러한 결과는 라미부딘 내성이 없는 라미부딘 경험 환자에서 엔테카비어의 항바이러스 효과가 초치료 환자와 차이가 없다고 Reijnders 등[10]이 보고했던 내용과 일치한다. 다만 본 연구와 Reijnders 등의 연구에서 보고된 라미부딘 내성이 없는 라미부딘 경험군의 환자 수(87명 vs. 20명), 엔테카비어의 투약 기간(평균 24개월 vs. 9개월), HBV DNA의 검출 한계(200 IU/mL vs. 80 IU/mL)의 차이로 인해 두 연구 간에 HBV DNA 음전율, 바이러스 돌파율, 엔테카비어 내성 발생률이 다르게 나타났을 것으로 생각한다. 엔테카비어 내성은 라미부딘 내성에 해당되는 M204V와 L180M의 변이가 먼저 일어난 상태에서 T184, S202, M250의 추가변이가 발생해야 생긴다[13, 14]. 본 연구에서 엔테카비어 내성은 모두 T184, S202에서 발생하였고 기존의 보고와 다르지 않다. 라미부딘 내성이 없는 라미부딘 경험군에서 엔테카비어 내성 발생률은 초치료군과 차이가 없었고 지금까지 알려진 초치료 환자의 라미부딘 내성 발생률에 비하면 현저하게 낮다. 이러한 사실을 바탕으로 국내에서도 라미부딘 내성이 없는 라미부딘 경험군에서 엔테카비어로 전환을 권고할 수 있다고 생각한다. 또한 라미부딘 투약 중단과 엔테카비어 투약 시작 사이의 기간이 연속적이지 않았던(> 3개월) 엔테카비어 재치료군에서 치료 전 HBV DNA치가 더 높았으나 엔테카비어의 치료 효과와 내성 발생률은 엔테카비어 전환군과 차이가 없음을 알 수 있었다. 본 연구의 제한점으로 초치료군과 라미부딘 경험군 간에 대상 환자 수와 관찰 기간에 있어 차이를 보였고, 엔테카비어 재치료군의 경우 치료 시작 전에 라미부딘 내성 검사를 시행하지 않았으며, 후향적 연구의 한계로 인해 약물 복용의 순응도 파악이 적절하지 못하였다. 또한 혈중 HBV DNA 검출한계가 200 IU/mL로 여러 치료 가이드라인에서 제시되고 있는 real-time PCR 수준에 이르지 못하였다.
결론적으로 라미부딘 내성이 없는 라미부딘 경험군에서 엔테카비어 치료 효과를 초치료군과 비교했을 때 그 차이가 없고 엔테카비어 치료가 연속적이지 않아도 그 효과는 달라지지 않는다. 그러나 후향적 연구의 한계를 지니고 있으므로 추후 대규모의 전향적 연구가 필요할 것으로 생각한다.

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HBV DNA levels prior to ETV treatment in the LMVnaïve, ETV-switch and ETV-retreatment groups.
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Figure 1.
Virologic responses in the LMV-naïve and LMV-experienced groups.
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Figure 2.
Kaplan-Meier survival curves of the LMV-naïve and LMV-experienced groups.
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Figure 3.
Virologic responses in the ETV-switch and ETV-retreatment groups.
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Figure 4.
Kaplan-Meier survival curves of the ETV-switch and ETV-retreatment groups.
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Figure 5.
Table 1.
Baseline characteristics between the LMV-naïve and LMV-experienced groups
LMV-naïve LMV-experienced p value
Patients, n 263 87
Age, yra 46.3 ± 12.1 44.6 ± 10.5 0.244c
Female, n (%) 101 (38.4) 32 (36.8) 0.801b
Liver cirrhosis, n (%) 95 (36.1) 27 (31.0) 0.437b
 Child-Pugh class A/B/C, % 70.5/20.0/9.5 77.8/11.1/11.1
HBeAg positive, n (%) 166 (63.1) 45 (51.7) 0.076b
Serum HBV DNA, n (%) 0.000b
 < 2 ×104 IU/mL 20 (7.6) 38 (43.7)
 2 × 104-107 IU/mL 126 (47.9) 30 (34.5)
 ≥ 107 IU/mL 117 (44.5) 19 (21.8)
Serum AST, IU/La 186.6 ± 17.6 85.1 ± 11.9 0.000c
Serum ALT, IU/La 230.9 ± 23.0 104.5 ± 19.3 0.000c
ETV treatment, mona 17.6 ± 11.2 24.5 ± 11.6 0.000c

Of the baseline characteristics, serum HBV DNA, AST and ALT levels were higher and the ETV treatment duration was shorter in the LMV-naïve group than in the LMV-experienced group.

ETV, entecavir; LMV, lamivudine.

a mean ± standard deviation.

b p values were calculated using the Chi-square test.

c p values were calculated using Student's t-test.

Table 2.
Baseline characteristics of the ETV-switch and ETV-retreatment groups
ETV-switch ETV-retreatment p value
Patients, n 43 44
Age, yra 44.4 ± 11.0 44.8 ± 10.2 0.869c
Female, n (%) 17 (39.5) 15 (34.1) 0.660b
Liver cirrhosis, n (%) 15 (34.9) 12 (27.3) 0.493b
 Child-Pugh class A/B/C (%) 80.0/13.3/6.7 75.0/8.3/16.7
HBeAg positive, n (%) 22 (51.2) 23 (52.3) 1.000b
LMV treatment, n (%) (< 2 yr/ ≥ 2 yr) 24 (55.8)/19 (44.2) 36 (81.8)/8 (18.2) 0.011b
Serum HBV DNA, n (%) 0.000b
 < 2 × 104 IU/mL 32 (74.4) 6 (13.6)
 2 × 104-107 IU/mL 6 (14.0) 24 (54.5)
 ≥ 107 IU/mL 5 (11.6) 14 (31.8)
Serum AST, IU/La 72.0 ± 19.0 97.9 ± 14.3 0.279c
Serum ALT, IU/La 93.1 ± 37.2 115.5 ± 12.0 0.564c
ETV treatment, mona 27.1 ± 10.9 21.9 ± 11.7 0.035c

With the exception of serum HBV DNA and the LMV and ETV treatment durations, there were no significant differences in baseline characteristics between the ETV-switch and ETV-retreatment groups.

ETV, entecavir; LMV, lamivudine.

a mean ± standard deviation.

b p values were calculated using the Chi-square test.

c p values were calculated using Student's t-test.

Table 3.
Clinical effects of ETV at 0.5 mg/day in the LMV-naïve and LMV-experienced groups
LMV-naïve (n = 263) LMV-experienced (n = 87) p value
Virologic response, %
 6-month treatment 78.8 85.7 0.205a
 12-month treatment 84.0 85.9 0.844a
 18-month treatment 82.1 82.5 1.000a
HBeAg loss, n (%) 41/166 (24.7) 11/45 (24.4) 0.170a
HBeAg seroconversion, n (%) 22/166 (13.3) 5/45 (11.1) 0.159a
ALT normalization, n (%) 218 (84.2) 66 (76.7) 0.142a
Virologic breakthrough, n (%) 12 (4.6) 11 (12.6) 0.134b
ETV-genotypic resistance, n (%) 1 (0.4) 3 (3.4) 0.128b

The clinical effects of ETV did not differ between the LMV-naïve and LMV-experienced groups.

ETV, entecavir; LMV, lamivudine.

a p values were calculated using the Chi-square test.

b p values were calculated using the log-rank test.

Table 4.
Clinical effects of ETV at 0.5 mg/day in the ETV-switch and ETV-retreatment groups
ETV-switch (n= 43) ETV-retreatment (n= 44) p value
Virologic response, %
 6-month treatment 93.0 78.0 0.065a
 12-month treatment 92.3 78.1 0.168a
 18-month treatment 88.2 75.9 0.318a
HBeAg loss, n (%) 6/21 (28.6) 5/24 (20.8) 0.724a
HBeAg seroconversion, n (%) 2/21 (9.5) 3/24 (12.5) 0.825a
ALT normalization, n (%) 35 (83.3) 31 (70.5) 0.204a
Virologic breakthrough, n (%) 5 (11.6) 6 (13.6) 0.353b
ETV-genotypic resistance, n (%) 1 (2.3) 2 (4.5) 0.294b

The clinical effects of ETV did not differ between the ETV-switch and ETV-retreatment groups.

ETV, entecavir.

a p values were calculated using the Chi-square test.

b p values were calculated using the log-rank test.

Table 5.
Predictive factors for virologic response to 12-month treatment with ETV in chronic hepatitis B patients
Baseline parameters Treatment-naïve
LMV-experienced
p valuea OR 95% CI p valuea OR 95% CI
Age 0.555 0.98 0.92-1.04 0.634 1.03  0.92-1.15
Female 0.313 1.88 0.55-6.42 0.613 1.89  0.16-22.43
Liver cirrhosis 0.662 1.40 0.31-6.43 0.842 0.77  0.06-9.50
HBeAg positive 0.997 1.83 0.18-3.68 0.144 5.73  0.55-59.70
Serum HBV DNA 0.036 0.16 0.04-0.65 0.687 0.35  0.03-3.82
Serum AST 0.089 0.99 0.97-1.00 0.150 1.01  1.00-1.03
Serum ALT 0.344 1.00 0.99-1.01 0.088 0.98  0.96-1.00
ETV-switch or retreatment 0.591 1.76  0.23-13.69

In a multivariate analysis, HBV DNA level prior to ETV treatment was the only predictive factor for virologic response in the LMV-naïve group. There was no predictive factor for virologic response in the LMV-experienced group.

ETV, entecavir; LMV, lamivudine; OR, odds ratio; CI, confidential interval.

a p values were calculated by binary logistic regression analysis.

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