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Korean J Med > Volume 84(5); 2013 > Article
비만의 행동중재와 약물치료

Abstract

Obesity is associated with a reduction in life expectancy and an increase in mortality from cardiovascular diseases, cancer, and other causes. The U.S. Preventive Service Task Force (USPSTF) recommends screening all adults for obesity. Clinicians should offer or refer patients with a body mass index of 30 kg/m2 or higher to intensive, multicomponent behavioral interventions. Behavioral interventions can lead to a moderate weight loss and improvement in blood sugar and other risk factors for cardiovascular disease. Behavioral interventions decreased the incidence of diabetes diagnosis by about 50% over 2 to 3 years. Orlistat, phentermine, diethylpropion, phendimetrazine, mazindol have been approved as anti-obesity drugs by Korea Food and Drug Administration. The U.S. Food and Drug Administration approved lorcaserin and phentermine plus topiramate combination for treatment of obesity in 2012. (Korean J Med 2013;84:624-628)

서 론

비만은 심각한 사회 문제로 대두되고 있으며, 이는 특히 비만과 관련된 심혈관 질환에 의한 사망률의 증가와 관련 있다고 할 수 있다. 따라서 비만의 치료는 체중을 감소시키고 이를 통해서 비만 관련 질환을 감소시키는데 목적이 있다. 시부트라민의 경우 심혈관 위험인자를 가진 비만한 환자에게 시행한 연구결과에서 심혈관 질환의 발생을 증가시키면서 현재는 처방이 불가능하게 되었다[1]. 비만 약물치료는 단순히 체중 조절이 목표가 아니고 비만으로 인한 대사질환 및 심혈관 질환의 개선과 예방에 있으므로, 이러한 연구 결과는 매우 중요하다고 할 수 있다. 비만 환자에게 접근할 때는 우선은 비만의 정도와 비만관련 합병증 동반 여부에 따라서 치료 방향이 달라질 수 있다. 모든 비만 치료의 기본은 식사, 운동 및 행동수정 요법이며, 약물 요법은 이들의 보조적이 치료법이라 할 수 있다. 비만 치료와 관련된 국내외 권고안을 알아보고 행동중재와 약물치료에 대해서 알아보고자 한다.

본 론

성인에서 비만 스크리닝과 관리

미국 예방 서비스 태스크포스(U.S. Preventive Services Task Force; USPSTF)에서는 18세 이상의 모든 성인에서 비만에 대한 선별 검사를 시행해야 한다고 권고하였다[2]. 비만 스크리닝은 체질량지수로 시행하고 일부 환자에서는 허리둘레 측정이 도움이 될 수 있다. 체질량지수 30 이상인 경우에는 고강도 다학적 행동중재(intensive, multicomponent behavioral intervention)를 시행해야 한다. 고강도 다학적 행동중재요법이란, 체중 감량 목표 설정, 식이 조절 및 신체 활동량 증가, 자가 모니터링, 문제해결 전략 및 생활습관 변화를 유지하기 위한 전략을 포함하고 있다. 행동중재치료(첫해에 12-26회의 치료 sessions)는 원래 체중의 6% (4-7 kg) 감량 효과가 있다. 특히, 혈당 상승이 동반된 비만 환자에서 행동중재치료는 향후 2-3년에 걸쳐 당뇨병의 발생을 절반 정도 감소시킨다. 행동중재와 더불어 약물치료로는 올리스타트와 메트폴민을 고려해 볼 수 있다. 하지만 올리스타트의 경우 간 손상에 대한 보고와 장기 안정성 데이터의 부족이 문제가 될 수 있고 메트폴민의 경우 비만치료로 승인을 받지 않은 상태여서 USPSTF에서는 행동중재와 약물치료의 병합치료를 권고하지 않고 있다[2].
캐나다(Canadian Task Force on Preventive Health Care)에서는 성인에서 체질량지수와 허리둘레로 비만을 스크리닝 하도록 권고하였다. 체중 감량과 유지를 위한 치료에는 칼로리 감량 식단, 신체 활동량 증가 및 행동중재 치료를 포함해야한다. 체질량지수가 27을 넘고 비만에 동반된 합병증이 있는 경우에는 체중 감량을 위한 약물 치료를 고려해야 한다[2].
대한비만학회에서는 체질량지수 25 이상이면 식사치료, 운동치료 및 행동치료와 함께 약물치료를 시도할 수 있다. 체질량 지수 25 미만이라도 복부비만이 있거나, 심혈관계 합병증의 다른 위험인자가 동반된 경우 생활습관 치료와 함께 약물치료를 고려할 수 있겠다.

비만의 행동중재치료

행동중재를 통한 체중 감량에 대한 장기적 효과를 보여 준 연구는 비교적 많지 않다. 2년 동안 무작위 대조군 연구에 다르면 행동중재를 통한 체중 감량 프로그램으로 1년 후 원래 체중의 13.1%가 감소하였지만, 다시 체중 증가가 되어 2년 후에는 원래 체중의 9.6% 체중 감소를 보였다[3].
체질량지수 25 이상의 비만한 당뇨병 환자 4,503명을 대상으로 고강도 생활습관 교정(intensive lifestyle intervention; ILI)을 하거나 단순한 당뇨병 지지 및 교육(diabetes support and education, DSE)을 시행하고 4년간 추적한 결과가 발표 되었다[4]. 고강도 생활습관 교정군은 당뇨병 교육군에 비해서 1년 째는 평균 7.9% 차이로 체중이 더 감소하였고(ILI vs. DSE -8.6% vs. -0.7%), 4년 째는 3.9%차이(ILI vs. DSE -4.7% vs. -0.8%)로 체중이 더 감소하였다. 당뇨병 완치를 당뇨병 약제 복용 없이 공복혈당 < 126 mg/dL 그리고 당화혈색소 < 6.5%라고 정의하였을 때, 고강도 생활습관 교정군은 1년 동안 11.5%에서 당뇨병 완치되었으며, 4년째는 7.3%에서 당뇨병이 완치되었다. 이에 비해 당뇨병 교육군은 연구 전 기간에 걸쳐 2%에서 당뇨병이 완치되었다. 이 연구에서는 원래 체중의 10% 이상 감량을 목표로 행동 요법을 시행하였는데, 하루 1,200-1,800 Kcal로 칼로리 목표를 설정, 식이 지방은 총 칼로리의 30% 미만으로 섭취, 포화지방은 총칼로리의 10% 미만으로 섭취, 주당 175분 이상 빠르게 걷기와 같은 중등도 이상 강도의 운동 등을 포함하고 있다[4].
China Da Qing Diabetes Prevention study의 경우 1986년 내당능장애를 가진 577명을 대상으로 6년에 걸쳐 행동중재를 시행 후에 20년을 추적관찰한 연구로 행동중재 치료로 당뇨병 발생률을 43% 감소시켰다[5].
행동중재를 통한 체중 감량은 시행 1년째 가장 많이 있고, 그 뒤에는 서서히 체중이 다시 늘어나는 것이 문제라고 할 수 있다. 또한 앞에 소개한 대규모 자본을 투자한 임상연구에서는 행동요법이 체중 감량과 심혈관계 위험인자 감소, 당뇨병 예방 등 어느 정도 효과를 보였다. 하지만 이를 임상연구가 아닌, 실제 진료실에서 시행할 수 있을지 의문스럽다. 한 명의 환자에게 많은 시간이 투자되어야 하고, 영양사· 운동처방사· 전문 코디네이터 등 다학적 접근이 필요한데 이는 앞으로 우리가 해결해야 할 부분으로 생각된다.
행동중재 요법이 실상 심혈관계질환 및 사망률을 감소시킬 수 있을지에 대해서는 확고한 연구결과는 없는 상태다. 비수술적 방법으로 체중 감량을 할 경우 체중 감소는 통상 5-10 kg 정도로 감소하며 1-4년에 걸쳐 심혈관계 위험인자(혈당, 혈압, 고지혈증 등)의 개선 효과는 보인다. 하지만 심혈관계질환의 발생이나 사망률에 미치는 영향을 알아보기 위해서는 최소 6-8년의 기간이 필요한데, 행동중재 요법이 이 긴 기간 동안 지속적으로 유지가 가능한지와 오랜 기간 추적 시에 예상하지 못했던 질환(암과 같은)의 발생으로 의도하지 않았던 체중 감소가 발생할 경우 결과를 해석하는데 어려움이 생기게 된다[6].
일반적으로 비만에서는 5-10%의 체중 감량으로 비만과 관련된 질환이나 증상을 임상적으로 개선시킬 수 있고 고도 비만의 경우는 그 이상의 체중 감량이 필요할 수 있다. 국내 비만학회에서 제시하고 있는 비만 치료를 위한 식이요법으로는 필요한 열량보다 500 kcal 정도를 적게 섭취하는 저열량 식사가 있다. 이 정도의 열량제한은 1주일에 0.5 kg 정도의 체중 감량을 기대할 수 있다. 저열량식은 복부지방 및 허리둘레 감소에 효과가 있는 것으로 나타났으며 많은 경우 6개월에 10% 정도까지 체중을 감량시킬 수 있는 것으로 알려져 있다. 여러 연구 결과를 근거로 1일 500-1,000 kcal 정도를 줄이는 저열량식이 건강상 해를 주지 않고 체중 감량을 할 수 있을 뿐 아니라 사람들이 따르기에 무리가 없는 것으로 알려져 많이 권장되고 있다.

비만의 약물 치료

국내 식품의약품안전청에서 3개월 이상 장기간 사용이 허가된 약제는 올리스타트뿐이다. 펜터민, 디에틸프로피온, 펜디메트라진, 마진돌은 행동중재(운동, 식이조절 및 생활습관 교정)을 기본으로 하는 체중 감량 치료의 보조요법으로 단기간 동안 사용 가능하다(Table 1). 국내 식품의약품안전청에서는 향정신성 비만치료제는 처음 복용 시 4주 이내로 복용하여야 하고, 4주 복용 후 효과가 없으면 복용을 중단하며 3개월 이상 복용해서는 안 된다고 경고하고 있다[7]. 약물사용 후 3개월 내에 5-10%의 체중 감량이 없거나 동반 질환의 개선효과가 없으면 약제 변경을 고려해야 한다. 2012년도에는 미국 식품의약품안전청에서 로카세린과 펜터민/토피라메이트 복합제가 새로운 비만치료제로 허가되었다. 그 외에는 부프로피온/날트렉손 복합제가 미국 식품의약품안전청에 허가 신청 중이다.

올리스타트

올리스타트는 위장관 및 췌장 리파아제에 대한 억제제로 중성지방이 지방산으로 분해되어 장관 내로 흡수되는 것을 차단한다. 올리스타트는 전체 음식의 지방과 칼로리 30%까지 흡수를 억제한다고 알려져 있다.
올리스타트와 관련된 장기간 연구인 XENDOS (Xenical in the prevention of diabetes in obese subjects)에 따르면, 4년간 3,305명의 대상자에서 4년간 추적하였을 때, 올리스타트 투여군은 5.8 kg의 체중 감소(위약군 3.0 kg)를 보였으며, 올리스타트 투여군에서 위약군에 비해 당뇨병 발생이 37% 감소하였다[8].
올리스타트는 위장관으로 흡수되는 것이 < 1%여서 전신적으로 나타나는 부작용은 없는 것으로 알려져 있었다. 위장관 부작용으로 찔끔 지방변, 변실금, 빈번한 배변 등이 있다. 그러나 올리스타트와 관련된 안정성 문제로 심각한 간 손상이 보고되었다. 심각한 간 손상은 올리스타트와의 인과관계가 분명하게 입증되지는 않았지만, 미국 식품의약청에서 간 손상에 대한 정보의 추가를 요구하였다. 이러한 의도는 대중에게 올리스타트 복용 시에 간 손상의 증상과 징후를 교육하고 이런 상황이 발생 시에 즉각 의료진에게 진료를 받아야 한다는 교육을 하기 위함이다. 그 외에 올리스타트의 경우 신장 손상에 대한 보고가 있는데, 작은 수이지만, 만성 신장 질환을 가진 환자에서 올리스타트를 복용한 경우 수산염 신병증(oxalate nephropathy)이 악화되고 신장 결석이 발생한다는 보고가 있다[9].

펜터민

아드레날린성 약제는 중추에서 카테콜라민의 분비를 증가시켜 노르에피네프린과 도파민 수용체를 조절하여 식욕을 억제한다. 우리나라에서는 펜터민, 디에틸프로피온, 펜디메트라진, 마진돌이 사용되고 있다. 국내에서 펜터민 diffusion controlled release (DCR) 30 mg으로 12주간 치료한 연구결과를 보면, 펜터민 군에서 8.1 kg (위약군 1.7 kg)의 체중 감소를 보였다[10]. 펜터민 부작용으로는 입마름, 수면장애가 가장 흔하며 그 외에 빈맥, 심계항진, 고혈압, 두통, 초조함, 안절부절 등이 있다. 펜터민의 심각한 부작용(고혈압 악화, 뇌경색 등)은 복용 후 펜터민의 혈중 농도가 급격히 증가하는 것과 관련될 수 있으며, 펜터민 DCR의 경우 약물이 서서히 방출되어 혈중 최고 펜터민 농도가 높지 않아 이러한 부작용이 적을 수 있다. 하지만 펜터민의 장기적인 사용에 대한 안정성은 아직 증명되지 않았으므로 단기간 사용이 바람직하다.

로카세린(Belviq)

Fenfluramine, dexfenfluramine의 경우 비선택적 세로토닌 수용체 작용제이다. 이 두 약제는 심장 판막에 있는 5-HT2B 수용체의 활성화로 일부 환자에서 심장 판막 질환이 발생하여 시판 금기 되었다. 로카세린은 시상하부에 있는 세로토닌 수용체 5-HT2c에 대한 선택적 작용제(5-HT2c agonist)로 시상 하부에서 POMC(proopiomelanocortin)을 활성화시켜 포만감을 유도한다. 생활 습관 교정과 함께 로카세린 10mg을 하루 2회 복용한 군에서 평균 5.8 kg (위약군 2.9 kg)의 체중 감량이 보였다[11]. 세로토닌 계열의 항우울제를 복용할 경우는 세로토닌 증후군이 발생할 수도 있어 주의가 필요하겠다.

펜터민/토피라메이트 복합제(Qsyma)

펜터민의 경우 아드레날린성 식욕억제제이며, 토피라메이트는 간질 치료 및 편두통 예방에 사용되는 신경 치료제이다. 토피라메이트는 간질 치료를 위한 임상연구 중에 예상치 못한 부작용으로 체중 감소가 일어나는 것을 알게 되었다. 체중 감소와 관련된 정확한 기전은 잘 알려져 있지 않지만, gamma-aminobutyric acid (GABA)수용체를 통한 기전, carbonic anhydrase의 억제, glutamate 길항작용을 통해 식욕 억제를 할 것으로 추정된다[12]. 토피라메이트 단독으로 사용할 경우 체중 감량 효과는 있지만 용량 의존적으로 인지 장애, 이상 감각이 발생하여 비만치료제로 sustained-release formulation 개발되다가 중단되었다. 하지만 펜터민과 토피라메이트 병합제를 개발하면서 체중 감량 효과는 늘리고 토피라메이트의 인지 장애는 덜해지는 효과를 나타내었다. 1년간 2,487명을 대상으로 한 연구에서 펜터민 7.5 mg/토피라메이트 46 mg 복합제, 펜터민 15 mg/토피라메이트 92 mg 복합제는 각각 8.1 kg, 10.2 kg의 체중 감소(위약군 1.4 kg)를 보였다[13]. 부작용으로는 입마름, 변비, 감각 이상이 가장 흔하며, 혈중 탄산 및 칼륨 농도 감소, 신결석 위험도가 증가할 수 있다. 펜터민/토피라메이트 복합제는 임산부, 녹내장 또는 갑상선 기능항진증 환자에서는 사용되어서는 안 된다.

부프로피온/날트렉손 복합제(Contrave)

부프로피온은 시상하부에서 POMC를 자극해서 음식 섭취량을 감소시키고 에너지 소비를 증가시킨다. 날트렉손은 opioid수용체 길항제로, POMC auto-inhibition을 막아서 POMC자극을 증가시킨다. 1년간 1,496명을 대상으로 부프로피온 360 mg/날트렉손 32 mg 복합제를 복용하였을 때 6.4% 체중 감소(위약군 1.2%)를 보였다 [14]. 부프로피온은 니코틴 의존성을 치료하는데, 날트렉손은 술과 마약 의존성을 치료하는데 사용된다. 부프로피온과 날트렉손이 남용 질환을 치료하는데 효과가 있는 것을 볼 때, 이 약제들이 음식 섭취를 조절하고 음식을 갈망하는 반응을 피할 수 있게 하는 것(CNS reward pathways)이 체중을 감소시키는 기전일 수 있다. Contrave에 대한 추가 연구가 진행 중이며 미국 식품의약품안전청에서 허가 신청 중이다.

결 론

비만이 심각한 사회 문제라는 것은 잘 알려져 있다. 하지만 이를 획기적으로 치료할 수 있는 방법은 많지 않다. 행동중재 치료의 경우 4년 추적한 연구결과에 따르면 혈당을 포함한 심혈관계 위험인자들이 개선되었다. 하지만 체중 감소량 자체가 크지 않고 오랜 기간 동안 이를 유지하는 것이 어렵다는 문제가 있다. 국내에서는 체질량지수가 25 이상이거나 23 이상이면서 비만관련 합병증이 있는 경우 약물치료를 시도해 볼 수 있다. 하지만 현재 처방 가능한 약물은 매우 제한적이라고 할 수 있다. 비만약제의 경우에는 치료 약제의 부작용 관련 문제, 약제의 비용문제가 있을 수 있다. 국내에서 사용 가능한 약제로는 올리스타트, 펜터민, 디에틸프로피온, 펜디메트라진, 마진돌이 있다. 최근 미국 식품의약품안전청에서 로카세린과 펜터민/토피라메이트 복합제가 새로운 비만치료제로 허가되었다. 이러한 약제의 경우 국내 임상데이터가 축적되면 국내에서도 사용 가능할 것으로 생각한다.

REFERENCES

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Table 1.
Anti-obesity drugs
Catecholaminergic pathway Phentermine
Phendimetrazine
Diethylpropion
Mazindol
Serotonergic system
 Serotonin agonists Lorcaserin (5-HT2C)
 Serotonin and noradrenaline reuptake inhibitors (SNRI) Sibutraminea
Absorption inhibitor Orlistat
Others Topiramate
Bupropion
Naltrexon

a Sibutramine withdrawn from the market due to risk of serious cardiovascular events.

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