말단 괴저는 말초 혈류의 감소에 의한 허혈성 질환으로 사지 절단과 같은 심각한 합병증을 유발할 수 있으며 신속한 검사와 치료가 필요하다. 내과적 영역에서는 주로 당뇨병이나 전신성 경화증에서 비교적 흔하게 나타나는 증상이지만, 전신홍반루푸스에서는 드물게 나타난다. 특히 말단 괴저가 루푸스 환자에게 발생한 예는 국내의 경우 비전형적 용혈요독증후군이 동반된 경우에 발생된 보고가 있다[1].

전신홍반루푸스에서 혈관과 관련된 증상은 루푸스 혈관염, 혈관 수축 및 혈전 생성 등으로 나타날 수 있으며 그 중 말단 괴저는 항인지질 증후군에 의한 혈전 형성, 루푸스 혈관염, 다른 자가면역질환의 동반 등을 고려해 볼 수 있다. 저자는 손가락 및 발가락의 말단 괴저를 주소로 내원하여 진단된 전신홍반루푸스 1예를 경험하여 문헌고찰과 함께 보고하고자 한다.

환 자: 15세 남자

주 소: 오른쪽 손가락 및 발가락의 말단 청색증 및 괴저

현병력: 환자는 1개월 전부터 오른쪽 손가락 및 발가락에 말단 청색증이 발생하였으며 점차 진행하는 괴사성 변화 및 통증을 주소로 내원하였다. 병변 부위는 온도에 따른 피부색의 변화를 보이는 레이노 현상은 없었고 온도 변화와 상관 없이 지속적인 청색증이 나타났다. 발열이 동반되었으나 최근 6개월간 체중변화는 없었으며, 광과민성, 발작, 반복적인 구강 궤양 또는 성기 궤양, 피부발진, 관절통의 병력은 없었다.

과거력 및 가족력: 만삭, 제왕절개로 출생하였고, 특별한 주산기적 문제는 없었다. 가족에서 고혈압, 당뇨, 결핵, 페질환, 면역 질환의 병력은 없었다. 환자는 자폐증을 8년 전 진단받고, lamotrigine 200 mg, neuromed syrup (oxiracetam) 8 mL, zarontin (ethosxmimide) 20 mg, carbamazepine 30 mg을 복용 중이었으며, 천식 및 비염, 갑상선 질환의 과거력은 없었다.

사회력: 특이 사항 없었다.

계통적 문진: 가래, 호흡곤란, 구토, 설사, 토혈, 혈변, 객혈은 보이지 않았으며 혈관염에서 관찰되는 피부발진, 사지저림 및 이상감각, 관절통, 혈뇨는 없었다.

신체 검사 소견: 내원 당시 혈압은 110/70 mmHg, 맥박 92/분, 호흡 20회/분, 체온은 38.3℃였다. 신체검사에서 급성병색을 보였으나 의식은 명료하였다. 뺨의 발진 및 원판상 발진은 관찰되지 않았으며 폐음과 심음은 정상이었다. 오른쪽 다섯 손가락 및 다섯 발가락 끝에서 1 cm 정도의 괴사성 변화가 관찰되었다(Fig. 1). 오른쪽 손목과 발목에서 손목 및 발목 동맥은 모두 촉지되었으며, 신경학적 이상소견은 관찰되지 않았다.

검사실 소견: 일반혈액 검사에서 혈색소 12.6 g/dL, 백혈구 9,500/mm³ (중성구 82.9%, 림프구 8.2%, 호산구 1.1%), 혈소판 450,000/mm³이었다. 적혈구침강속도와 C-반응단백은 40 mm/hr (정상범위 0-10), 40.35 mg/L (정상범위 0-5)로 증가되어 있었다. 생화학 검사에서 혈액요소질소 15 mg/dL, 크레아티닌 0.5 mg/dL, 총 단백 7.2 g/dL, 알부민 4.0 g/dL, AST/ ALT 30/34 U/L, 총 콜레스테롤 111 mg/dL였으며, 프로트롬빈 시간은 15.3초(정상범위 0.88-1.13초), 활성화 부분트롬보프라스틴 시간은 63.1초(정상범위 28-41초)로 연장되어 있었으며 mixing test에서 교정되지 않았으며, factor Ⅱ, Ⅴ, Ⅹ activity 검사는 정상이었으며, 직접 쿰즈검사 양성, 간접 쿰즈검사 음성이었다. 말초혈액 도말검사에서 정적혈구 정색소성 빈혈(normocytic normochromatic anemia) 이외에 특이 소견은 없었다. 요검사에서 단백뇨 및 혈뇨 등의 이상소견은 없었다. 면역혈청 검사에서 HBs-Ag 음성, anti-HBs Ab 양성, anti-HCV 음성이었고, 보체는 C3 68.84 mg/dL (정상범위 86-160), C4 7.97 mg/dL (정상범위 15-45), CH50 68 U/mL (정상범위 77-170)로 감소되어 있었고, 항핵항체는 양성 (1:160, homogenous pattern)이고 항 dsDNA 항체는 520.3 U/mL (정상 < 93 U/mL)으로 증가되어 있었다. 하지만 류마티스인자, 한랭글로불린, 항Sm 항체, 항 histone 항체, 항-Scl-70 항체, 항-centromere 항체, 항-Sm/RNP 항체, 항-SSA (Ro) 및 항-SSB (La) 항체는 음성이었다. ANCA (antineutrophil cytoplasmic antoantibody)는 perinuclear pattern에서 양성이었으나 p-ANCA 역가, 항-PR3 항체 및 항-MPO 항체는 측정하지 못하였다. VDRL은 양성이고 TPHA 및 FTA-ABS Ig G/M 검사는 음성으로 위양성 소견을 보였고, 항 cardiolipin Ig G/Ig M 항체는 14.3 GPL/13.7 MPL (정상 0-10/0-7)으로 약 양성소견을 보였으나 루푸스항응고인자와 항 β2-glycoprotein I 항체는 음성이었다.

방사선 소견: 단순 방사선 촬영에서 양측 폐야에 이상소견은 없었으며 오른손 및 오른발의 방사선 X-선 검사도 정상이였다. 심인성 색전증의 원인 감별을 위하여 경흉부 심초음파를 시행하였고 정상 소견이었다. 환자는 자폐증으로 협조가 되지 않아 말초혈관 조영술을 실패하였고 3D말초혈관 CT 검사를 시행하였다. 상지에서는 양쪽 요골동맥(radial artery) 및 오른쪽 척골 동맥(ulnar artery)에서, 하지에서는 양쪽 앞정강 동맥(ant tibial artery) 및 오른쪽 슬와동맥(popliteal artery)에서 혈관의 협착이 관찰되었다(Fig. 2).

임상경과 및 치료: 환자는 항핵항제 양성, 항 dsDNA 양성, 저보체혈증, VDRL 위양성, 림프구감소증, 용혈성 빈혈을 동반하지 않은 직접 쿰즈검사 양성 등의 소견으로 미루어 2004년 Systemic Lupus International Collaborating Clinic (SLICC)에서 개정된 분류기준에 따라 전신홍반루푸스로 진단되었다[2]. 피부증상 및 루푸스 활성도를 조절하기 위하여 프레드니솔론(30 mg/day, per 1 mg/kg/day)과 하이드록시클로로퀸(400 mg/day)을 투여하였으며, 피부괴사부위의 이차감염을 예방하기 위하여 항생제를 투여하였다. 혈관염에 의한 혈관 폐색을 고려하여 아스피린(200 mg/day)과 헤파린을 사용하였고, alprostadil을 같이 사용하였다. 항경련제에 의한 약물 유도성 루푸스를 고려하여 항경련제는 중단하였다. 추후 오른손 및 오른발의 말단 괴저 및 청색증은 더 이상 진행하지 않았고, 통증도 경감되었다. 치료 후 적혈구침강속도와 C-반응단백은 5 mm/hr (정상범위 0-10), 1.23 mg/L (정상범위 0-5)로 정상화되었다. 이미 진행된 말단 괴저에 대하여서는 말단 절제술을 시행하였다.

말단 괴저는 말초 혈관의 혈류감소로 인하여 나타나며 미용적인 측면과 치료가 늦어지는 경우 말단절제술과 같은 심각한 합병증을 동반할 수 있어 빠른 원인 감별과 치료가 필요하다. 원인으로는 다양한 감염성 질환, 파종성 혈액내 응고증(DIC), ergotamine,dopamine 및 norephinephrine 등의 혈관 수축성 약물, protein C 결핍 등의 혈전성 질환, 색전증, 겸상 적혈구 질환, 자가면역질환 등이 있다[3,4]. 그 중 자가면역질환에서는 전신홍반루푸스, 류마티스관절염, 류마티스성 다발성 근육통(polymyalgia Rheumatica), 항인지질증후군, 혈관염에서 발생할 수 있다. 특히 대칭적으로 발생하는 경우 원인에 대한 감별을 위해서는 혈색소 및 혈액응고 검사, 혈당, 혈청 크레아티닌, 혈액배양 검사, LDH, D-dimer, Fibrin degradation product, 항핵항체, 항인지질 항체, 말초혈관 조영술 또는 도플러검사, 조직검사 등을 시행할 수 있다[4].

전신홍반루푸스에서 피부 병변은 흔하게 관찰되며 주로 나비형 홍반, 광과민성, 탈모증, 여러 형태의 피부혈관염(두드러기성 혈관염, 망상 청피반, 백혈구파괴혈관염, 레이노 현상) 등으로 나타나게 된다[5]. 그러나 피부궤양 및 말단 괴저는 드물게 나타나는 임상 증상으로 유병률은 1.3% 정도이며, 첫 임상증상으로 나타나는 경우는 0.2% 정도이다[6].

전신홍반루푸스에서 나타나는 말단 괴저는 여러 원인을 생각해 볼 수 있으며 혈관염, 혈전 생성, 죽상 경화증에 의한 폐색을 고려해 볼 수 있다[7].

전신홍반루푸스에서 발생하는 혈관염은 주로 피부혈관에 많이 발생하며 그 외에 신장 사구체, 심장 및 뇌혈관, 폐포 및 위장관 등에 발생할 수 있다. 이러한 혈관염은 주로 염증이나 혈전 형성에 의해 발생되며 두 가지 요소 모두 면역학적 기전과 연관이 있으며 내피세포의 활성화가 발병 기전에 주요한 역할을 담당한다. 혈관염과 연관된 항체는 여러 요소들이 있으며 anti-endothelial cell antibody, antiphospholipid antibodiy, ANCA 및 항dsDNA 항체 등을 고려해 볼 수 있다[8].

전신홍반루푸스에서의 말단 괴저는 외국에서 증례가 보고된 바가 있지만 주로 전신홍반루푸스를 진단받은 후에 발생하는 경우가 더 많았으며 일부 환자에서는 항지질 증후군이 동반되는 경우도 있었다[9].

총 2,684명의 전신홍반루푸스 환자에서 발생한 말단 괴저의 빈도 및 임상적 특징을 비교한 Liu 등[7]의 연구에 따르면 말단 괴저의 빈도는 약 0.6%로 4년 이상의 유병기간, 레이노 현상, C-반응단백의 증가가 말단 괴저 발생과 연관이 있었고, 초기에 강력한 스테로이드의 치료가 말단 괴저의 진행을 막고 예후 호전과 연관이 있었다. 이 연구에 따르면 긴 유병기간은 지속적이고 전신적인 면역체계의 활성화가 죽상경화증의 발생을 촉진하여 말단 괴저를 발생시킬 수 있고, 항지질항체 및 치료 약제인 스테로이드도 말단 괴저 빈도 증가의 원인이 될 수 있으며 C-반응단백의 증가는 말단 괴저에 의한 이차적 감염에 의한 결과라고 판단할 수 있으나 최근 여러 연구에서 발견된 혈관합병증과 C-반응단백의 연관성을 고려해 볼 때 위험인자 중 하나로 고려할 수 있다.

전신홍반루푸스에서 발생하는 말단 괴저는 다른 자가면역질환의 동반을 고려해 볼 수 있고 본 환자에서는 P-ANCA 항체가 양성을 보였다. 하지만 항호중구항체 연관 혈관염의 다른 증상이 없어 항호중구항체 관련 혈관염은 진단되지 않았다. Molnár 등[10]의 연구에 따르면 전신홍반루푸스에서 P-ANCA는 일반인들에 비하여서는 3배 정도 빈도가 더 높게 나타났으나 통계적 유의성은 없었고 혈관염 등의 임상증상과의 연관성은 없었다.

본 증례에서 환자는 2004년 Systemic Lupus International Collaborating Clinic (SLICC)에서 개정된 분류기준에 따라 임상적 기준 중 림프구감소증(lymphopenia), 면역학적 기준 중 항핵항체 양성, 항dsDNA 항체 양성, VDRL 위양성, 저보체혈증, 용혈성 빈혈을 동반하지 않은 직접 쿰즈검사 양성 등으로 전신홍반루푸스로 진단하였다. SLICC 분류기준에서는 임상적 분류기준과 면역학적 분류기준으로 나누어 항목들을 제시하였는데 1997년 개정된 미국류마티스학회의 진단 기준에 비하여 면역학적 기준이 강화되고, 신경정신학적 루푸스의 임상기준이 추가되었다[2]. 평상시 레이노 현상은 없었으므로 불응성 레이노 현상에 의한 원인을 배제할 수 있었고 또한 환자의 어린 연령과 이전에 전신홍반루푸스를 진단받은 경력이 없음을 고려할 때 죽상경화증에 의한 원인도 배제할 수 있었다. 또한 항경련제를 복용 중이었으므로 약물 유도성 루푸스를 의심할 수 있었으나, 고역가의 항dsDNA 항체를 보이는 반면 항histone 항체는 측정되지 않았고, 약물 중단 후에도 증상의 호전이 없었던 점을 고려하여 가능성이 낮다고 판단하였다. 하지만 항지질 증후군에 관련된 요소 중 항카디오리핀 항체만이 약 양성을 보였고 6주 이후에 시행한 검사에서도 항카디오리핀 항체만이 약 양성 소견을 보여 항인지질증후군의 진단 기준에는 미치지 못하였지만 혈액응고검사의 이상이 mixing test에서 교정되지 않았고, VDRL 위양성 소견을 고려해볼 때 항인지질증후군의 동반 가능성을 생각해 볼 수 있었다.

본 증례에서는 말단 괴사 이외에 다른 전신홍반루푸스에 대한 임상 증상이 없었고 원인에 대한 검사 중 전신홍반루푸스를 진단하였으므로 임상적 의의가 있다고 판단되어 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.