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Korean J Med > Volume 83(4); 2012 > Article
중증난치성 천식의 정의

Abstract

Severe refractory asthma is a group of asthmatic patients showing heterogeneous phenotypes with frequent exacerbations and progressive airway remodeling despite high levels of therapy. Studies of severe asthma is difficult not only because of diverse pathogenesis, difficulty in translating pre-clinical human and animal models to clinical trials, and absence of biomarkers that predict therapeutic efficacy but because of lack of consensus on precise definition and diagnostic criteria of severe asthma. Furthermore, the burden of severe asthma is considerably high, therefore, there has been an urgent need for researching strategies to overcome severe asthma. In conclusion, precise characterization, exact definition, and appropriate classification of severe asthma would be critical to improve management of this challenging disease and these efforts could help to develop novel therapeutic strategies. (Korean J Med 2012;83:417-423)

서 론

기관지천식은 기도의 만성 염증과 기도과민증, 간헐적인기도 수축이 특징으로, 이환될 경우 환자들의 일상 생활에 상당한 장애를 초래할 뿐 아니라 중증의 천식 발작인 경우에는 사망을 초래할 수 있는 질병이다[1-3]. 지금까지 천식을 치료하기 위한 다양한 약물들이 개발되어 임상에서 사용되고 있으며, 최근 그 치료 분야에 있어 가장 눈부신 발전이 있었던 질환의 하나로 천식을 손꼽는데 많은 전문가들이 동의하고 있다. 특히 흡입성 스테로이드제(inhaledcourticosteroid, ICS) 기반의 항염증제 및 지속형 베타자극흡입제(long acting beta agonist, LABA)와 이 둘의 복합제가 개발되고 널리 보급되면서, 90% 이상의 천식 환자에서 그 증상을 효과적으로 조절할 수 있게 되었기 때문이다[4]. 그러나 한편으로는 이 과정에서 고용량의 ICS와 LABA 복합제를 적절하게 사용하는데도 불구하고 증상 조절이 잘 되지 않고 지속적인 천식 악화와 폐기능 감소가 진행하는 환자군이 드러나게 되었다[5-8]. 이 환자군을 중증 천식(severe asthma) 혹은 중증 저항성 천식(severe refractory asthma)으로 따로 구분하고 있다[9,10].
중증 천식은 일반적인 천식과 달리 임상적으로 큰 문제가 되고 있다. 중증 천식에서 기도의 만성 염증은 스테로이드제에 저항성을 보이며[11], 기도 수축은 일부 비가역적인 폐쇄로 진행하는 양상을 보인다. 이로 인해 결국 현재 천식의 주요 두 가지 핵심 약물 모두에 대한 치료 저항성을 보이게 되어 현재까지는 중증 천식 환자에 대한 뚜렷한 치료법이 없기 때문이다. 따라서 천식 분야에서 이 중증난치성 천식을 어떻게 극복할 것이냐 하는 것이 가장 시급히 해결해야 할 숙제가 되고 있는 것이 사실이다. 현재 중증 천식의 극복을 위해 다양한 노력들이 시도되고 있는데, 그 첫 단계로 중증 난치성 천식 환자군을 명확하게 정의하는 것이 필수적이다.
중증 천식의 정의가 무엇인지에 대한 내용을 다루는 데 있어 첫 문제는 아직 모든 전문가들이 동의하는 중증 천식의 정의가 정립되지 못했다는 것이다. 여기에 더해 보다 실질적인 문제가 존재하는데, 이 중증 천식 환자군이 약물 치료에 잘 반응하는 천식과 그 발생 기전에 있어서 근본적으로 다른 질환인지에 대한 명확한 해답이 아직 없다는 것이다. 이 이슈는 곧, 치료에 저항성인 ‘중증 천식’을 ‘치료에 반응하는 천식’과 상호 배제적으로 이원화할 수 있는 개념인지에 대한 근본적인 의문과 연계되어 있으며[12], 중증 천식의 정의가 때로는 분류 목적에 따라 달라질 수 밖에 없다는 점을 시사하고 있다.
그러나 현실적으로 천식이라는 질환에 있어 소위 미충족 의료 수요(unmet need)는 결국 중증 천식이며, 새로운 천식 약제의 개발의 주요 목표는 중증 천식이 되고 있는 것이 현실이다[13-18]. 따라서 중증 천식 환자군의 특징적 양상, 병인에 대한 정의가 모호하다면 새로운 약제 개발의 성공이 어려울 수 밖에 없고, 결국 이를 극복하기 위해 이 질환군을 정확히 정의하는 것은 필수적인 선결과제라 하겠다.

중증 천식의 정의

중증 천식의 정의는 기본적으로는 매우 단순하다. 즉, 현재 큰 부작용의 위험 없이 사용 가능한 천식의 주요 약물들을 충분히 그리고 적절히 환자에게 처방하고 이를 사용하게 하는데도 불구하고 천식 증상이 조절되지 않는 경우 즉, 하루에도 여러 번 천식 증상이 생기고, 야간 천식 증상이 있으며, 폐기능은 정상으로 유지되지 않고, 천식의 급성 악화도 자주 경험한다면- 임상적으로 중증 천식으로 부를 수 있다[19,20].
그러나 앞서 언급한 대로 실제 진료현장에서 의학적으로 하나의 질환으로서의 ‘중증 천식’을 정확히 정의해 내는 것은 그리 단순하지 않다. 우선 단순한 정의를 바탕으로 볼 때, ‘중증 천식’에 실제 내인적으로 질환이 중한 상태, 즉, 입원이 필요한 심한 천식 발작 발생, 기도 폐쇄의 진행으로 장기적인 장애 초래가 발생하는 환자로부터, 질환 자체가 심각한 정도는 아니나 단지 천식의 증상 조절이 완전하지 않은 경우까지 상당히 넓은 범위의 임상 상태가 포함될 수 있기 때문이다[19,21-23]. 또한, 오래 전부터 제시되어 온 것처럼, 기관지천식이 하나의 질환이 아니라 이미 하나의 임상증후군으로 여겨지고 있어, ‘천식’이라는 용어를 과거에 다른 여러 종류의 관절 질환들로 분류되기 전의 ‘관절염’이라는 용어와 동일한 무게를 가지고 이해해야 한다는 최근의 주장이 상당히 설득력을 얻고 있기 때문이기도 하다[23]. 뿐만 아니라 천식 증상이 조절되지 않는 것은 단순히 약물 치료에 대한 저항성 이외의 다양한 인자들이 관여할 수 있기 때문에 보다 다각도에서 중증 천식을 파악해야 할 필요성이 있다[24]. 즉, ‘중증 천식’을 정의를 위해서는 중증 천식 자체의 임상적 다양성에 더해 천식 증상 조절 실패에 관여하는 수 많은 요소들을 모두 고려하여야 한다는 데 그 당위성이 있다.

중증 천식 진단 전에 고려해야 할 사항들

진료 현장에서 천식으로 진단하고 적절한 치료를 하였으나 환자의 증상이 잘 조절되지 않는다면, 가장 우선적으로 필요한 것은 이 환자가 천식이 맞는지 재차 확인하는 것이다. 다양한 질환이 간헐적인 호흡곤란, 천명음 등 전형적인 천식 증상과 유사한 증상을 나타낼 수 있으며, 실제로 천식으로 치료 중인 환자들 일부는 결국 천식이 아닌 다른 질환으로 진단되기도 한다. 특히 만성폐쇄성폐질환(COPD) [25,26], obliterative bronchiolitis, 성대기능이상(vocal cord dysfunction)[27], 기관지결핵[28], 기도 내 이물질[29], 기도의 종양성 질환, 기관지확장증(bronchiectasis) 등의 질환이 천식으로 오인될 가능성이 있다. 따라서 치료에 반응하지 않는 천식 환자를 다룰 때, 중증 천식이라 바로 진단하기에 앞서 폐기능 검사, 기도과민증 존재의 확인, 기도 염증의 직접적인 확인, 후두경 검사, 기관지경 검사, 컴퓨터 단층촬영과 같은 영상의학적 검사 등 다양한 진단적 검사를 동원하여 먼저 천식을 확진해야 한다.
처방된 천식 약물사용에 대한 순응도 및 흡입제 사용의 적절성 또한 중증 천식을 고려하기 전에 반드시 확인해야 하는 요소이다. 천식 환자들이 처방받은 대로 약제를 잘 사용하지 않는 경우가 흔하며, 이를 의사들이 잘 파악하지 못하는 경우도 적지 않다[30-32]. 여기에 더해 기관지천식 약제들은 대부분 흡입제제로 흡입기를 적절하게 다루지 못해 약이 정확하게 투여되지 못하는 수도 많다[33]. 따라서 중증 천식 진단에 앞서 우선 약제를 잘 사용하고 있는지를 보다 객관적인 방법으로 확인해야 한다.
천식 진단이 확실하고 약제 또한 정확히 잘 사용하고 있는데도 불구하고 천식 조절이 되지 않는다면, 다음으로 천식을 악화시킬 수 있는 다른 환경적 요인들이 있는지 확인하는 것이 필요하다. 천식 증상을 유발하는 환경에 직업적으로 지속적으로 노출되지는 않는지, 가정에서 원인 알레르겐에 계속 노출되는지[34], 거주 환경이 공해, 대기오염이 심하지 않는지[35,36], 직간접적인 흡연을 지속하고 있는 것은 아닌지 등 다양한 요인을 확인하고 이러한 환경이 적절하게 관리되도록 하는 것이 중증 천식 진단에 앞서 해야 하는 일들이다[37-39].
조절되지 않는 중증 천식의 진단에 앞서 또 한 가지 중요한 것은 동반된 증상의 치료가 적절히 이루어지고 있는지를확인하는 것이다[40]. 특히 비부비동염은 천식에서 흔히 동반되며, 조절되지 않을 경우 천식의 가장 흔한 악화 요인이 되므로 충분한 약물치료뿐만 아니라 필요하면 수술적인 처치가 요구되기도 한다[41-44]. 위식도역류가 천식 증상 악화를 직접 일으키는지에 대해서는 아직 논란이 있으나[45], 조절되지 않는 천식 환자에서 위식도역류가 동반되어 있다면, 적절히 치료 후 중증 천식 진단을 확정지어야 한다[46,47]. 비만 또한 조절되지 않는 천식 증상과 관련되어 있을 수 있으므로 이 또한 중증 천식 진단 전에 신중하게 고려해야 할 요소이다[48]. 드물지만 allergic bronchopulmonary aspergillosis (ABPA) 진단 가능성 또한 중증 천식과 관련하여 고려하여야 하고, COPD와 천식이 동반된 중첩증후군(asthma and COPD overlap syndrome)의 존재 가능성도 중증 천식 진단 이전에 반드시 고려해야 한다[49].

중증 천식의 정의 및 분류

중증 천식 환자의 진료의 임상적 중요성으로 인해 다양한 측면의 임상연구가 진행되고 있으며 이를 위해 사용된 중증 천식의 정의들 또한 다양한데, 이들이 모두 일치하는 것은 아니다. 본 고에서는 임상적으로 유용한 것으로 판단되는 정의 및 분류 두 가지를 소개하고자 한다.
중증 천식을 정의하기 위해 임상적으로 가장 널리 사용되는 것은 미국흉부학회(American Thoracic Society, ATS)에서 제시한 기준으로 이를 표 1에 정리하였다[19,20]. 이 기준에 따르면 천식 조절 상태을 이루기 위해 고용량의 흡입성 스테로이드제 혹은 경구용 스테로이드제제가 및 기타 추가 약물이 필요하거나 혹은, 이러한 치료에도 불구하고 천식의 급성악화, 지속적인 기도폐쇄가 초래되는 상황을 중증난치성 천식으로 정의하고 있다. 이 정의를 적용하는 데 앞선 전제는 천식 환자가 처방된 약물을 지시에 따라 잘 투약하고 있다는 것이다. 특히 중증 천식 환자 대상의 대규모의 조직적인 연구라 할 수 있는 severe asthma research program (SARP) 연구에서도 이 진단 기준을 사용하였으며, 이를 바탕으로 실제로 매우 다양한 중증난치성 천식 대상의 임상연구가 수행되었고 그 결과가 발표되었다. ATS 워크샵 정의가 실제 임상 진료 현장에서 중증 천식 환자를 찾아내고 정의하는 데 상당히 유용한 기준인 것은 사실이나, 내인성의 중증 천식을 명확히 구분해 내기 위해 중요한 고려 요소라 할 수 있는 약물의 순응도를 결국 환자의 자발적인 보고에 의존할 수 밖에 없어 그 사실 여부를 명확하게 파악하기 어려우며, 동반 질환에 의한 천식 조절 실패의 가능성 또한 완전히 배제하기 어려울 가능성이 있다. 따라서 앞서 언급한 것처럼 진료 현장에서 천식이 잘 조절되지 않는 환자에서는 내인성의 중증 천식의 진단 가능성을 고려하기에 앞서 순응도, 감별 진단 등 천식 환자 치료의 기본을 먼저 점검하는 것이 매우 중요하다.
한편, 최근 WHO에서는 중증 천식의 사회적, 보건학적 부담의 중요성을 인지하고 보다 포괄적인 개념의 중증 천식 정의와 분류를 제시하였는데 이를 표 2에 정리하였다[50,51]. 가장 눈에 띄는 점은 치료 여부에 관계없이 조절되지 않는 중한 천식 환자 전체를 대상으로 중증 천식을 정의하고 분류하는 방식으로 접근했다는 것이다. 내용을 요약하면, 우선 중증 천식 환자 중 천식 치료 약물 사용이 불충분하거나 치료가 적절하게 이루어지지 않아 천식 증상이 조절되지 않는 경우를 치료되지 않는 중증 천식(untreated severe asthma)로 따로 분류하여 포함시키고 있으며, 다음으로, 천식 자체가 내인성의 중증 질환이 아니라 다른 요인들, 즉 동반된 다른 질환들의 불충분한 치료, 불량한 약제에 대한 순응도 등에 기인한 중증 천식으로, 천식 조절을 나쁘게 만드는 요인들이 잘 조절된다면 천식 조절 또한 충분히 개선될 수 있는 상태를 난치성 천식(difficult to treat asthma)으로 따로 분류하였다. 마지막으로 WHO 정의의 특징이라 할 수 있는 교정이 가능한 다른 요인이 없이 천식 자체가 중한 증상을 나타내는 진정한 의미의 중증 천식을 치료저항성 중증 천식(treatment resistant severe refractory asthma)으로 별도로 분류하고 있다. 한 가지 특기할 것은, 실제로 이러한 천식의 발생 빈도는 처음에 알려진 중증 천식의 빈도보다는 매우 낮을 것으로 보인다는 것이다. 그러나 현실적으로 치료법이 전혀 없는 이중증난치성 천식군에 대한 보건의학적 부담이 매우 크므로, 그 발병 기전을 명확히 규명하고 새로운 치료제를 개발해야 하는 필요성이 매우 큰 질병 상태라 할 수 있다.
WHO에서 제시한 중증 천식의 정의를 다시 한번 요약하면, 진료 현장에서 증상이 계속되는 천식 환자를 만나게 될 때, 먼저 천식 치료가 적절하게 제공되고 있는지, 다음으로 천식의 조절의 실패를 가져올 수 있는 다른 요인들을 제대로 파악하였는지, 마지막으로 진정한 의미의 중증난치성 천식으로 진단할 수 있을 것인지를 고려하라는 것이다. 이 분류는 중증 천식 진단에서 단계적으로 접근하고 그 분류를 체계적으로 정의할 수 있게 하는 데 매우 큰 도움이 되는 유용한 정의라 할 수 있다.
이외에도 중증 천식 환자를 대상으로 하는 임상 연구들을 수행하는 데 있어 다양한 정의가 사용되어 왔다. 예를 들면 ‘고용량의 흡입성 스테로이드제를 사용하는 환자에서 일년에 한 번이라도 천식의 급성 악화를 경험한 환자’를 중증 천식으로 정의하는 등 포괄적이기는 하나 다소 모호할 수도 있는 정의가 몇몇 연구에서 사용되기도 하였다[52-54]. 그러나 각 임상연구의 목적에 따라 가장 합당한 정의를 선정하여 사용한 것이므로 어떤 정의가 더 우월한 지에 대해 서로 비교하거나 이를 확정지을 수 있는 사안은 아니다.
앞서 제시된 중증 천식의 정의가 모든 면에서 완전한 것이라고 하기는 어렵다. 다만 현재의 치료제 사용에도 불구하고 중증의 천식 증상이 지속되는 환자군을 따로 구분해 내는 일은 이 질환 상태를 극복하기 위한 가장 기본적이고도 필수 불가결한 과정임은 두말할 나위가 없다. 구분된 환자군은 중증 천식의 특성연구, 병인 기전 연구 및 새로운 치료법 개발을 위한 연구의 바탕이 되기 때문이다. 따라서 임상적으로 중증 천식 환자를 정의하고 분류하기 위한 유용한 방법을 찾고자 하는 노력은 지속되어야 할 것이다

중증 천식의 다양성

중증 천식 정의를 다루는 데 있어 또 한 가지 반드시 고려해야 할 것은 천식의 다양성이다. 천식이라는 질병은 하나의 임상증후군으로서 다양한 질환 혹은 임상형(phenotype)을 포함할 수 있는데, 중증 천식에서도 이 임상적 다양성에 대한 이슈는 동일하게 적용된다. 즉, 앞서 언급한 중증 천식의 정의를 적용하여 구분된 중증 천식 환자군도 매우 다양한 임상양상을 보인다는 것이다[21,23,55,56]. 고용량의 흡입성 스테로이드제 및 추가적인 약물을 사용하는 중에도, 주로 급성 천식 악화가 반복되는 임상양상을 보이기도 하고, 비가역적 기도폐쇄가 진행되기도 하고[57], 조절을 위해 전신 스테로이드제의 지속적인 사용이 필요한 경우도 있으며, 스테로이드제에도 저항성을 보이는 환자들, 비스테로이드성 항염증제(non-steroidal anti-infammatory drugs, NSAID)에 대한 약물과민반응이 동반된 중증 천식 환자들, 흡연력이 있으면서 중증 천식 양상을 보이는 환자들, 호중구성 염증을 보이는 천식[58], 호산구가 주요세포인 염증을 보이나 스테로이드제에 대한 반응성이 떨어지는 환자들, 알레르기 천식 양상이 강하면서 중증 천식을 나타내는 환자군 등 각각 임상경과나 특징이 다른 수많은 임상형의 예를 들 수 있다[23].
중증 천식의 다양성에 근거하여 임상형을 분류하고 그 특징들을 기반으로 한 임상형에 대한 정의는 전체 천식의 다양성과 분리하여 생각할 수 있는 문제가 아니다. 오히려 ‘치료제에 반응하는 천식’의 임상적 다양성의 연속선상에서, 하나의 스펙트럼 안에서의 다양성으로 소위 치료에 불응하는 ‘중증 천식’의 다양성을 이해해야 할 것이다. 최근 이러한 천식의 다양성을 이해하고 임상적인 표현형적, 병인 기전적 측면에서 보다 실제적인 분류가 이루어지고 있으며, 여기에 천식의 중증도 인자가 더해져 다양한 측면을 모두 포괄하는 천식 분류가 제시되고 있다[23]. 최근 이러한 접근법에 의한 분류를 그림 1에 정리하였다.
이러한 다양한 측면을 고려한 천식의 분류는 천식 질환에서 미해결 과제를 해결하는 데 결정적으로 중요하다. 서로 다른 임상형은 각기 다른 병인기전에 의해 발생할 것으로 추정되며[59] 특히 새로운 치료제가 필요한 중증 천식에서 임상적 다양성에 근거한 정확한 분류와 이에 따른 병인 기전 규명 연구는 중증 천식을 극복하는 데 결정적인 단초를 제공할 가능성이 크기 때문이다.

결 론

중증 천식의 정의와 정확한 분류는 아직 완전히 정립되지 않았으며, 현재도 진행 중인 연구 과제라 할 수 있다. 또한, 치료에 대한 반응성이라는 측면에서 천식을 구분할 때는 중증 천식이 나머지 천식 환자군과 구분되는 하나의 임상형이기는 하나, 중증 천식 또한 매우 다양한 임상양상을 보이고 있어 ‘중증 천식’의 정의 확립과 더불어 각각의 임상형에 대한 명확한 분류와 정의가 절대적으로 필요하다. 현 시점에서 또 한 가지 생각해야 할 것은 현재 제시되고 있는 각 임상형이 장기적인 임상경과를 볼 때 안정적으로 유지되는 하나의 확립된 임상형이 될 수 있는지에 대한 문제이다. 특히 중증 천식을 정의하는 데 있어, 아직 밝혀지지 않은 어떤 기전에 의해 일시적으로 내인성의 중증 천식의 양상을 보이는 경우를 실제로 완전히 배제하기는 어렵기 때문이다.
결론적으로, 중증 천식 정의를 확립하기 위해서는 천식의 다양성을 이해하는 과정이 선행되어야 함이 특히 강조되어야 할 것이며, 이를 바탕으로 다양한 임상연구의 수행, 각 임상형을 구분해 내고 경과를 예측할 수 있는 특이적인 바이오마커의 발굴, 병인 기전연구 등의 기초연구를 진행해 가는것이 중증 천식을 극복할 수 있는 최선의 전략이 될 것이다.

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Heterogeneity in phenotypic manifestation of asthma and proposed classification of asthma. AERD, aspirin exacerbated respiratory disease; EIA, exercise induced asthma; Th2, type 2 helper T cell.
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Figure 1.
Table 1.
Definition of severe/refractory asthma by American Thoracic Society workshop
Major criteria Minor criteria
ㆍTreatment with continuous or near-continuous (> 50% of year) oral corticosteroid. ㆍRequirement for additional daily treatment with a controller medication, e.g., long acting beta agonist, theophylline, or leukotriene antagonist.
ㆍRequirement for treatment with high-dose inhaled corticosteroids. ㆍAsthma symptoms requiring short acting beta agonist use on a daily or near-daily basis.
ㆍPersistent airway obstruction (FEV1 < 80% predicted; diurnal peak expiratory flow variability > 20%).
ㆍOne or more urgent care visits for asthma per year.
ㆍPrompt deterioration with < 25% reduction in oral or inhaled corticosteroid dose.
ㆍNear fatal asthma event in the past.

Severe asthma requires one or both major criteria and at least 2 minor criteria.

Table 2.
Definition of severe asthma by World Health Organization
Untreated severe asthma
 Low/middle income country setting
Difficult-to-treat severe asthma
 Co-morbidities
 Poor compliance & inadequate inhalation technique
 Exposure to allergens and environmental irritants
 When appropriate management is instituted, the disease become controlled
Treatment-resistant severe asthma (severe, therapy-resistant/ treatment refractory asthma)
 Rare subgroup of asthma
 Molecular and cellular mechanism need to be determined and novel therapies developed
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