서 론
Tacrolimus는 calcineurin inhibitor의 한 종류로서 신이식 후 유지 면역 억제로서 가장 많이 사용되고 있다[1,2]. Tacrolimus는 주로 cytochrome P450 (CYP) 3A subfamily에 의해 대사되며, 여러 문헌들에 따르면 간뿐만 아니라 십이지장 및 소장에서도 tacrolimus의 대사에 많은 기여를 하며, tacrolimus의 흡수 또한 전 장에서 일어나지만 십이지장과 공장에서 가장 많은 부분을 차지한다고 알려져 있다.
최근 외국에서는 신이식을 받은 후 합병증으로 인한 장천공이나 비만치료를 위한 장 우회술이 늘어나면서 이에 따른 tacrolimus 흡수 및 대사 저하가 이식 신장의 예후에 영향을 미친다는 문헌 보고가 나온 바 있다[9,10]. 그러나 아직까지 국내에서는 장 우회술 이후 이식 신장의 경과에 대한 보고는 없다.
이에 저자들은 신장이식을 받은 41세 여자가 십이지장 우회술 후 3개월만에 tacrolimus 혈중농도 저하에 의한 반복적인 급성 거부 반응 발생 후 이식 신 기능 소실된 예를 경험하였기에 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.
증 례
환 자: 41세, 여자
주 소: 핍뇨
현병력: 원인미상의 신기능 악화로 1996년부터 혈액투석을 시행하였고, 2010년 2월 뇌사자로부터 신장을 받아 이식했으며, HLA 불일치는 5/6이었다. 이식 후 221일째인 내원 1주 전부터 발생한 핍뇨와 체중증가를 주소로 응급실 경유 내원하였다.
과거력 및 투약력: 환자는 신이식 후 tacrolimus, deflazacort, mycophenolic acid를 사용하였다. 이식 후 108일째 담석으로 인한 급성 췌장염으로 내원, 입원 치료 중 발견된 십이지장 천공으로 십이지장 우회술 및 위공장연결술을 시행 받고 내원 7주 전 퇴원하였다. 수술 전 tacrolimus 7 mg, deflazacort 6 mg, mycophenolic acid 1,500 mg을 복용하였으며, 입원 후 금식기간 동안 tacrolimus는 정맥으로 투여하였다. 퇴원 후 steroid와 mycophenolic acid는 중단하고 tacrolimus 하루 5 mg을 복용하며 외래에서 경과관찰 하였으나 혈중 FK 농도는 3.0 ng/mL 이상으로 증가하지 않았다(Fig. 1). 내원 2주 전 마지막으로 측정한 혈중 FK 농도는 2.0 ng/mL, 혈중 크레아티닌 0.99 mg/dL였다.
신체검진 소견: 내원 시 활력징후는 혈압 120/83 mmHg, 맥박 85회/분, 호흡수 20회/분, 체온 36.7℃였고, 급성 병색을 보이고 있었다. 호흡음 및 심음은 정상이었고, 복부검사소견상 압통이나 반발통은 없었으나 이식신 부위의 허리갈비뼈각 압통이 있었다. 사지진찰에서는 양하지 함요부종이 관찰되었다.
검사실 소견: 혈액검사상 백혈구 5,540/μL (호중구 81.3%,림프구 12.5%, 호산구 1.1%), 혈색소 8.5 g/dL 혈소판 202,000/μL로 확인되었으며 동맥혈검사상 pH 7.209, pCO2 26.3 mmHg, paO2 134 mmHg, HCO3 10.1 mEq/L로 확인되었다. 생화학검사상 혈중요소질소 78.7 mg/dL, 크레아티닌 6.49 mg/dL이었고, 나트륨 135 mEq/L, 칼륨 6.2 mEq/L, 클로라이드 108 mEq/L, 칼슘 8.5 mg/dL, 인 5.5 mg/dL였으며, 그 밖의 생화학적 검사와 소변검사는 정상 범위였다. 내원 시 확인한 혈중 FK 농도는 2.0 ng/mL였다.
방사선학적 소견: 내원 시 확인한 복부CT에서 이식신의 크기는 약 13.6 × 7.6 cm로 비대해져 있었고, 조영제 배출 지연이 관찰되고 있었다.
치료 및 임상경과: 이식신 조직검사에서 급성 T세포 매개성 거부반응, type IIA 소견 관찰되어(Fig. 2A) 10일간 antithymocyte globulin 투여 후 뇨배출량 회복되고, 혈중 크레아티닌 1.73 mg/dL까지 떨어져 퇴원하였다. FK 농도 저하로 면역거부 발생한 것으로 판단, 입원기간 중 tacrolimus 12 mg, prednisolone 30 mg, mycophenolic acid 1,000 mg으로 증량하였고, 퇴원 당시 혈중 FK 농도는 4.5 ng/mL였다. 환자는 퇴원 3주 후 다시 혈중 크레아티닌 2.9 mg/dL까지 상승하여 내원, 이식신 조직 검사에서 급성 T세포 매개성 거부반응, type IB 확인되어 (Fig. 2B) steroid pulse therapy 충격요법 시행하였고, tacrolimus 13 mg, deflazacort 36 mg, mycophenolic acid 2,000 mg까지 증량 후 퇴원 시 혈중 FK 농도는 4.4 ng/mL였다. 환자는 이식실패로 판단하여 면역억제약물 중단하고 이식 후 360일째부터 혈액투석 시작하여 현재 외래에서 경과관찰 중이다.
고 찰
본 증례는 tacrolimus를 복용하던 신장이식 환자가 이식 후 십이지장 우회술을 시행받은 후 tacrolimus의 혈중농도가 감소하여 이차적으로 반복적인 급성 거부반응이 발생하여 이식신 기능을 소실한 경우이다. 이 증례를 통하여 일반환자와 달리 이식환자에서는 십이지장을 우회하는 수술을 받는 경우 tacrolimus의 흡수장애로 인하여 급성거부반응과 직결되므로 약물투여 및 농도에 더욱 관심을 가져야 한다는 점에서 임상적인 의의가 있다고 하겠다.
Tacrolimus의 약동학을 조사한 연구들에 따르면 흡수된 tacrolimus의 대부분은 적혈구에 결합하고 혈장 내에서는 주로 알부민과 alpha1-acid glycoprotein 결합하는 것으로 알려지고 있다[3]. 경구제의 생체 이용률은 약 25% 정도이며, 이것은 tacrolimus의 낮은 흡수율과 장과 간에서 first pass metabolism 등에 기인하는 것으로 알려져 있다. 또한 최근 여러 동물실험에서 tacrolimus가 전 장에서 흡수가 일어나지만 특히 십이지장과 공장이 가장 많은 부분을 차지하고 있고, 대사에 있어서도 간뿐만 아니라 장에서 tacrolimus의 대사에 큰 기여를 하며, 특히 십이지장에서 가장 높은 대사활동이 일어나는 것으로 알려졌다[4,5]. 본 증례에서도 급성거부 반응으로 내원 시 경구 tacrolimus 투여 후 약물농도 변화를 관찰한 결과 tacrolimus의 흡수 및 대사가 저하되어 있는 소견을 관찰할 수 있었다(Fig. 3).
일반적으로 신이식 후 소화기 천공은 드물지 않게 발생하는 합병증이며, 발생률을 종합하면 1-12%이다. Catena 등[6]에 따르면 흔히 천공되는 장기는 대장, 소장, 십이지장, 위 순이었으며, 천공이 발생한 절반의 환자에서 면역억제제의 고농도로 사용하는 이식 후 1년 내에 천공이 발생하였고, 대부분 장우회수술 등의 수술적 처치를 받았다. 또한 최근에는 병적비만치료를 위한 장우회수술이 증가하면서 신이식 이후 장우회수술을 받은 사례가 많아지고, 그에 따라 장우회수술을 받은 환자들에서 면역억제제의 약동약 연구 역시 활발히 진행되었다. 위나 십이지장 우회수술을 받은 환자에서 경구약 흡수를 조사한 연구들에 따르면 cyclosporin이나 tacrolimus의 경우 수술을 받지 않은 경우에 비해 흡수율이 저하되며, 수술을 받지 않았을 때와 비슷한 혈중농도를 유지하기 위해서는 약 30-50%의 용량증가가 필요하다[7,8]. 또한 병적 비만 환자에서 장우회수술을 시행한 경우 심혈관질환에 의한 사망과 연관있는 고혈압, 당뇨, 고지혈증과 같은 동반질병에 대해서는 호전을 기대할 수 있으나, 면역억제제 용량 저하에 따른 이식 신장의 생존율의 저하 또한 염두에 두어야 한다[9].
본 증례는 신이식 환자에서 십이지장우회술에 의한 혈중 tacrolimus의 저하가 실제 이식실패로 진행하는 것을 보여주고 있으며, 따라서 이식실패를 줄이기 위해서는 반드시 필요한 경우가 아니라면 장우회술은 신중히 고려되어야 하고, 이식 후 십이지장 천공에 대한 예방이 필요할 것이다. 또한 십이지장우회술을 받은 신이식 환자의 경우, 주기적인 혈중 tacrolumus농도의 측정과 함께 면역억제제의 증량에 대한 계획을 세워야만 이식성공률을 높이고, 환자의 삶의 질 향상을 이룰 수 있다는 점을 기억해야 할 것이다.
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