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Korean J Med > Volume 83(3); 2012 > Article
비소세포폐암의 보조항암화학요법

Abstract

Complete surgical resection is a potentially curable treatment for localized non-small cell lung cancer. However, unfortunately, a significant proportion of patients experience recurrence after curative intent operation. To reduce the rate of recurrence after surgery, adjuvant chemotherapy has been studied in a series of randomized trials. The aim of the present review is to summarize the expected survival benefit of adjuvant chemotherapy and to define the adequate target population of adjuvant treatment based on the results from large randomized trials. (Korean J Med 2012;83:305-308)

서 론

비소세포폐암의 가장 효과적인 치료법은 근치적 절제술이다. 그러나 적절한 수술을 받은 환자에 있어서도 그 치료성적이 만족스럽지는 못해서 병리학적 병기 IA에서도 5년 생존율이 67%이고 IIB의 경우에는 5년 생존율이 39%에 불과하다[1]. 따라서 수술 후 재발위험을 낮출 수 있는 보조치료로서 국소 재발을 막기 위한 방사선치료와 국소 및 전신재발을 막기 위한 항암화학요법에 대한 연구가 활발히 진행되어 왔다. 비소 세포폐암의 재발은 국소재발보다는 원격부위의 전신재발이 더 흔하다[2-4]. 그러므로 보조치료법 중 전신재발의 위험을 낮출 수 있는 보조항암화학요법의 역할이 더욱 중요하겠다. 1995년 발표된 기존 소규모 비교임상시험 결과들의 메타분석 결과는 비소세포폐암에서 보조항암화학요법이 수술로 절제된 비소세포폐암 환자에서 생존율을 향상시킬 수 있음을 시사하였다[5]. 이 결과에 근거하여 1990년대 중반 이후 계획되고 수행된 일련의 대규모 무작위배정 보조항암화학요법 임상시험의 결과가 2003년 이후 보고되었고, 이 결과들이 현재 임상에서 시행되고 있는 보조항암화학요법의 이론적 근거가 된다. 본 논문에서는 이들 대규모 임상시험 결과들을 중심으로 비소세포폐암에서 보조항암화학요법의 효과, 적절한 치료요법 선택 및 대상 환자 선정에 대해 논의해 보려 한다.

Cisplatin 기반 보조항암화학요법은 수술 후 생존율을 향상시키는가?

보조항암화학요법은 이론적으로는 미세전이 암세포를 제거함으로써 생존율 향상을 가져올 것으로 생각된다. 그러나 1995년 이전 수행된 소규모 비교 임상시험으로는 보조항암화학요법이 생존율 향상을 일으키는지 여부를 적절히 판단하기 어려웠다. 1995년 NSCLC Collaborative Group은 1965년부터 1991년까지 수행된 52개의 임상시험에 참여한 9,387명에 대한 메타분석결과 cisplatin 기반 항암화학요법이 수술 후 상대사망위험률을 13% (hazard ratio 0.87, 95% 신뢰구간 0.74-1.02) 낮추지만 통계적으로는 유의하지 않았음을 보고하였다(p= 0.08) [5]. 이 메타분석결과를 바탕으로 일련의 대규모 무작위 배정 비교연구가 진행되어 2003년 이후 그 결과들이 발표되었다(Table 1).
이들 연구들은 대부분 cisplatin 기반 항암화학요법을 보조항암화학요법제로 사용하였는데, 그중 가장 많은 피험자를 대상으로 한 International Adjuvant Lung Cancer Trial (IALT) Collaborative Group의 시험결과를 보면 1,867명의 I, II, III기 비소세포폐암 환자에서 cisplatin 포함 항암화학요법을 수술 후 3-4회 시행하고 생존율을 대조군과 비교하였을 때 5년 전체생존율 4.1%, 5년 무병생존율 5.1% 향상이 통계적으로 유의하게(p< 0.003) 관찰되었다[6]. 그러나 비슷한 시기에 결과가 보고된 Adjuvant Lung Project Italy (ALPI) 연구 결과는 이와 상반된다. 총 1,209명의 I, II, IIIA기 비소세포폐암 환자를 대상으로 한 ALPI 연구는 시험군에서 mitomycin C-vindesine-cisplatin (MVP) 항암화학요법을 3회 시행하고, 대조군에서는 항암화학요법 없이 관찰한 결과, 두 군에서 생존율의 차이가 없음을 보고하였다[7]. 그러나 상기 연구에서 69%의 환자만이 예정된 항암화학요법을 받을 수 있었으며 mitomycin C를 포함한 선행항암화학요법 연구에서 독성으로 인한 조기사망이 많았음이 보고된 바 있어[8] 본 연구의 결과를 해석함에 있어 주의를 기울이게 한다. 상기 두 연구의 결과 발표 이후 보고된 cisplatin 기반 보조항암화학요법 연구인 ANITA, JBR10 연구는 모두 보조항암화학요법 군에서 생존율 향상이 있음을 보고하였다[9-11]. 이들 cisplatin 기반 보조항암화학요법 임상연구 결과들을 메타분석한 Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation (LACE) 연구는 cisplatin 기반 항암화학요법이 II, III기 환자에서 유의하게 생존율을 향상시킨다고 보고하였다[12]. 상기 연구 결과들을 종합하면 비소세포폐암에서 cisplatin 기반 보조항암화학요법은 비소세포폐암환자들의 수술 후 생존율을 향상시킨다고 판단된다.

가장 효과적인 보조항암화학요법은?

현재까지의 연구결과 어떤 약제가 가장 효과적인 보조항암화학요법제인지에 대해 명확한 결론은 없다. 그러나 1995년 NSCLC collaborative group의 메타분석 결과 장기간의 알킬화제 (alkylating agents; cyclophosphamide, busulfan, nitrogen mustard 등) 투여는 사망률을 유의하게(hazard ratio: 1.15, p= 0.005) 높이는 것이 관찰되어 알킬화제는 이후 후속연구에서 배제되었다[5]. 가장 많은 임상연구결과가 있는 약제는 앞서 살펴본 바와 같이 cisplatin 기반 항암화학요법이다. Cisplatin과 투여될 가장 적절한 병용약제에 대한 비교연구는 없으나 vinorelbine이 현재까지 연구에서 가장 많이 사용된 병용투여약제이다 [12]. Cisplatin 대신 carboplatin 기반 보조항암화학요법도 고려할 수 있겠으나 paclitaxel-carboplatin 병용요법을 IB기 환자에게 투여한 CALGB 9633 연구 결과 생존기간의 향상이 관찰되지 않았다[13]. UFT를 I기 폐암 환자에게 1-2년간 투여한 연구들이 일본에서 다수 시행되었고 메타분석 결과 생존기간의 향상이 관찰되었다[14]. 그러나 UFT 연구 결과를 일반적으로 받아들이기 위해서는 다른 인구집단에서의 재현연구가 필요할 것으로 판단된다. EGFR 표적치료제인 gefitinib을 보조항암화학요법제로 사용한 임상시험 결과가 2010년 미국임상암학회 (ASCO) 초록으로 발표되었으나 생존기간의 향상을 보이지는 못하였다[15]. 또 다른 EGFR 표적치료제인 erlotinib을 EGFR FISH 또는 EGFR 단백면역화학 검사 양성인 환자에서 보조치료제로 투여한 RADIANT 연구의 결과가 향후 보고될 예정이다.

보조항암화학요법의 가장 적절한 대상은?

Cisplatin 기반 보조항암화학요법 임상연구 결과들을 메타분석한 LACE 연구결과 cisplatin 기반 항암화학요법은 II, III기 환자에서 유의한 생존율 향상을 일으키고 IA기 환자에서는 오히려 나쁜 영향을 끼친다는 것이 보고되었다[12]. ANITA연구 및 JBR10 연구의 소그룹 분석결과에서도 생존기간 향상은 II, III기 환자에서만 관찰되었다[9-11]. 또한 IB기 환자만을 대상으로 한 CALGB9633 연구에서는 생존기간의 향상이 없었고, 다만 종양크기가 4 cm 이상인 환자군 에서만 생존기간 향상이 관찰되었다[13]. Cisplatin 기반 보조항암화학요법의 효과가 DNA 수복단백질인 ERCC1의 발현이 높은 환자에서는 효과가 없다는 보고가 IALT 연구에 참여한 환자의 조직을 이용한 연구에서 있었으나 이를 임상에 직접 적용하기 위해서는 추가 데이터가 필요하겠다[16].

결 론

1) 수술로 절제된 비소세포폐암 환자에서 cisplatin 기반 보조항암화학요법은 생존율을 향상시키며 그 효과는 stage II, IIIA 환자에서 명확하다.
2) Stage IB 환자에서 보조항암화학요법의 효과는 불확실하며 종양크기가 4 cm 이상인 경우에는 고려해 볼 수 있겠다.
3) Stage IA 환자에서는 보조항암화학요법이 추천되지 않는다.
4) 이러한 대규모 임상시험에서 도출된 결과를 개별 환자의 치료에 적용함에 있어서는 환자의 전신상태, 연령 등을 종합적으로 고려한 결정이 필요하겠다.

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Table 1.
Randomized phase III clinical trials of adjuvant chemotherapy in resected non-small cell lung cancer
Study No. of patients Regimens TNM stage groups of patients Conclusions
IALT [6] 1,867 Cisplatin based chemotherapy including vinorelbine-cisplatin and etoposide-cisplatin I-III 4.1% increase in 5 year OSR
ALPI [7] 1,209 Mitomycin-vindesine-cisplatin (MVP regimen) I-IIIA No survival benefit
ANITA [9] 840 Vinorelbine-cisplatin IB-IIIA 8.6% increase in 5 year OSR
8.4% increase in 7 year OSR
JBR10 [11] 482 Vinorelbine-cisplatin IB-II (excluding T3N0) 11% increase in 5 year OSR
CALGB 9633 [13] 344 Paclitaxel-carboplatin IB No survival benefit
UFT meta-analysis [14] 2,003 Oral UFT for 1-2 years I (96% of patients) 4.3% increase in 5 year OSR
7.0% increase in 7 year OSR

OSR, overall survival rate.

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