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Korean J Med > Volume 83(1); 2012 > Article
에이즈 환자에서 Abacavir에 의해 발생한 과민반응 1예

Abstract

Abacavir는 부작용이 적어 최근 많이 사용하는 항바이러스제이지만 드물게 치명적인 과민반응을 일으킬 수 있다. 저자들은 abacavir 투여 후 피부발진, 부종, 호흡곤란의 증상을 보인 환자에서 HLA-B*5701 유전형을 확인하여 abacavir에 의한 과민반응임을 진단하였으며, 본 증례는 조기에 약물을 중단하여 치유된 국내 첫 환자에 대한 보고이다. Abacavir에 의한 과민반응이 드문 부작용이지만 생명에 위험이 될 수 있으므로 주의 깊은 관찰이 필요하며, 약물 중단 등 조기에 적절한 대처가 중요하다.

Abacavir is a nucleoside reverse transcriptase inhibitor that is commonly used in HIV-infected patients. A well-known and potentially life-threatening side effect of abacavir is allergic hypersensitivity reaction. A screening test for the HLA-B*5701 allele is currently used to predict the risk of hypersensitivity reaction to abacavir. This test, however, may be less useful in Korea, because of the low prevalence of HLA-B*5701. A 52-year-old male with HIV infection was referred to our hospital because of suspected side-effects of antiviral agents and lymph node enlargement of the neck. He suffered from a fever, generalized edema, skin rash of the whole body, and difficulty breathing after starting antiviral agents. Suspected as a hypersensitivity reaction resulting from drug side-effects, prescription of abacavir was stopped. The patient subsequently recovered. The presence of the HLA-B*5701 allele was confirmed by polymerase chain reaction-sequencing based typing (PCR-SBT). (Korean J Med 2012;83:136-140)

서 론

Abacavir는 사람면역결핍바이러스(HIV) 증식에 필요한 뉴클레오사이드 역전사효소를 억제하는 항바이러스제로, 그 사용량이 점차 증가되고 있는 약물이다. 하지만 abacavir를 사용하는데 있어 환자의 약 5-8% 정도에서 과민반응이 발생할 수 있어 특별한 주의가 필요하다[1]. 약물에 의한 과민반응의 발생을 미리 예측하고 예방하기 위해 시행되는 선별검사로 유전자 분석을 통한 HLA-B*5701의 존재 유무를 확인하는 방법이 있다. HLA-B*5701 유전형을 보이는 경우 abacavir에 대한 과민반응이 일어날 개연성이 높기 때문에 해당 환자에게는 abacavir를 투여하지 않도록 권고하고 있다[1]. Abacavir와 관련되어 발생하는 과민반응은 환자의 생명을 위협할 수 있으므로 투약시 각별한 주의를 요하며, 과민반응을 조기에 인지하고 신속히 약물을 중단하는 것이 필요하다.
현재까지 국내에서는 에이즈 환자에서 abacavir를 복용한 후 발생한 과민반응 사례가 공식적으로 보고된 바 없다. 이에 저자들은 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.

증 례

환 자: 남자 53세
주 소: 경부림프절 비대(3주 전)
현병력: 내원 1년 전부터 구강 내에 백태가 생기고 통증이 발생하여 개인병원에서 치료받아 왔으며, 5개월 전 00병원에서 시행한 혈액검사를 통해 HIV에 감염된 사실을 알게 되었다. 이후 ○○병원에서 정기적인 추적관찰을 받아 오던중 HIV 정량수치 22,800 copies/mL, CD4+T림프구 106/mm3 소견을 보여 3개월 전부터 항바이러스제로 lamivudine/zidovudine과 lopinavir/ritonavir의 병합요법을 시작하였다. 이 약물들을 복용 중 환자는 울렁거림, 속쓰림 등의 증상이 발생하여 lopinavir/ritonavir 대신 efavirenz를 투여 받았으나 발열이 발생하여 다시 efavirenz를 abacavir로 대체하여 복용하였다. 그러나 이후에도 발열과 피부발진이 지속되어 자의적으로 약물을 중단하고 2주가 경과한 후 본원에 내원하였다. 본원에 내원 당시 경부림프절 비대 외에는 다른 특이 증상은 호소하지 않았다.
과거력: 군대에서 강제적 동성애 관계를 경험하였고, 10년 전에는 직업여성과 콘돔을 사용하지 않고 약 3-4회의 성관계를 가졌다.
이학적 소견: 입원 당시 생체 징후는 혈압 130/80 mmHg, 맥박 86회/분, 호흡수 20회/분, 체온 36.0℃였다. 의식은 명료하였고, 양측 경부에 통증을 동반하지 않은 여러 개의 작은 종물이 촉지되었다. 구강에 하얀 백태가 있었으며, 침을 삼킬 때 인후통을 호소하였다. 흉부 청진 시 심박동은 규칙적이었으며 심잡음은 들리지 않았다. 복부에 압통이나 반발통은 없었고 간, 비장 등은 만져지지 않았다.
검사실 소견: 내원 당시 시행한 말초 혈액 검사상 백혈구 3,400/mm³ (호산구 4.2%), 혈색소 12.3 g/dL, 혈소판 수는 305,000/mm³이었다. 총 단백질 8.4 g/dL, 알부민 4.5 g/dL, 총 빌리루빈 0.5 mg/dL, 알칼리 인산분해효소 270 IU/L, 아스파르테이트아미노전달효소 16 IU/L, 알라닌아미노전달효소 32 IU/L, 혈액요소질소 11.4 mg/dL, 크레아티닌 1.1 mg/dL, 적혈구침강속도 44 mm/hr, C반응단백질 0.26 mg/L, HIV 정량수치 368 copies/mL, CD4+T림프구 226/mm3이었다. 내원 당시 촬영한 경부 전산화 단층촬영에서 양측 경부 10 × 10 mm 이하의 여러 림프절 비대가 의심되는 소견이 보였으나 반응성 림프절병증 가능성을 고려하여 조직검사는 시행하지 않았다. 피부 및 골·관절에 이상소견 보이지 않았고, 신경학적 이상소견도 보이지 않았다.
치료 및 경과: 본원 입원 후 HIV 감염증 치료를 위하여 atazanavir/ritonavir, abacavir, lamivudine 병합요법을 시작하였다. 환자는 약물 복용 5시간 후에 열감과 오한감을 호소하였으며 당시 체온은 37.9℃였다. 다음 날 같은 약물을 다시 복용한 후 혈압 90/54 mmHg, 맥박 103회/분, 호흡수 24회/분, 체온 39.6℃였다. 당일 혈액검사에서 호산구증가 소견은 보이지 않았다. 전신에 부종이 동반되어 눈을 뜨기 힘들 정도였으며(Fig. 1A), 전신적인 홍반성 피부발진이 발생하였다(Fig. 1B). 기력저하와 함께 당일 6회 정도의 무른 변을 보았다. 혈액검사를 포함한 이학적 검사에서 약물 부작용 이외에 다른 원인을 찾을 수 없었고 이전에도 약물치료 도중 비슷한 증상이 발생한 점을 고려하여 항바이러스제의 투여를 중단하였다. 호흡 곤란이 동반된 심한 약물 과민반응으로 판단하여 항히스타민제제와 전신 스테로이드(methylprednisolone 1 mg/kg for 5 days) 치료를 병행하였다. 이후 발열, 전신 부종 및 피부 발진은 서서히 소실되었다.
Abacavir에 의한 과민반응이 의심되어 항바이러스제는 atazanavir와 lamivudine/zidovudine으로 변경하여 투여한 결과, 약물 부작용을 의심할만한 소견이나 자각증상은 나타나지 않았다. 중합효소반응-염기서열결정 유전형검사(polymerase chain reaction-sequencing based typing)를 의뢰한 결과 한 대립유전자좌가 HLA-B*5701로 보고되었다. 환자는 현재 약물복용하면서 외래에서 추적관찰 중이며 특이 부작용은 발생하지 않았다.

고 찰

Abacavir는 HIV 감염 환자에서 항바이러스제 치료를 시작할 때 병합요법 약제 중 하나로 많이 사용되고 있다. 본 약제는 복용하기에 어렵지 않고 중대한 부작용이 비교적 드물기 때문에 최근까지 사용이 증가되고 있지만 아직까지 모든 부작용에 대하여 자세히 밝혀져 있지는 않다. Abacavir에 의한 과민반응은 때로 치명적이며, 발열과 피부발진이 가장 흔하지만 피로, 권태, 관절통, 근육통, 저혈압, 호흡곤란, 기침, 아나필락시스, 구역질, 구토, 복통, 설사, 간염, 간부전, 신부전, 전신부종, 스티븐스존슨 증후군 등의 다양한 증상으로 발현될 수 있다. 과민반응은 일반적으로 투약 후 6주 이내(평균 10-12일)에 나타나며, 전술한 발열, 피부발진, 피로, 소화기 증상, 호흡기 증상 등의 전구증상이 특징적이지만 과민반응의 중증도와 연관된 위험인자는 규명되지 못했다. Abacavir의 과민반응 기전을 밝히기 위한 일련의 연구가 이루어지고 있으며, CD8+ T 세포의 활성화를 포함한 세포성 면역반응이 연관될 것으로 추정하고 있으나 아직까지 정확한 병리기전이 밝혀져 있지는 않다[2].
HLA-B*5701 유전자 분석은 여러 연구를 통하여 abacavir 관련 과민반응의 발생 가능성이 있는 환자를 미리 예측할 수 있는 유용한 방법으로 알려져 있다[3,4]. 따라서 미국감염질환학회 지침에는 abacavir 처방전에 HLA-B*5701 유전자 분석을 선별검사로 시행하도록 권고하고 있다[1]. 하지만 약물에 의한 과민반응은 유전적 소인이나 인종에 따라 다르게 발생할 수 있으므로 상기 지침을 다른 지역에서도 똑같이 적용할 수 있을지에 대해서는 더 많은 연구가 필요하다[5-7]. Park 등[5]은 내국인 543명의 HIV 감염 환자를 대상으로 HLA-B*5701 유전형 여부를 조사하였으나 한 명도 양성으로 확인되지 않았다. 아직까지 국내에서는 내국인 환자들을 대상으로 한 HLA-B*5701 유전자 분석에 대한 연구가 많지 않고, 과민반응에 대한 임상적 보고가 드물며, abacavir 투여 전 모든 환자에 대해 상기 선별검사를 시행해야 하는지에 대해서는 객관화된 지침이 정해져 있지 않아 임상의사의 판단에 따라 산발적으로 검사가 시행되고 있다.
Abacavir 투여 후 과민반응이 일어났던 환자에게 동일 약제를 다시 사용할 경우 초기 발현시보다 더 빨리 수시간 내에 쇼크 등으로 사망할 수 있으므로 한번 과민반응을 보인 환자에게 재사용은 금기되고 있다[6,8]. 또한 과민반응의 진단 지연과 위험성을 최소화하기 위해 과민반응의 가능성을 배제할 수 없다면 호흡기계 질환, 위장염 등 다른 질환이 의심되어도 본 약제를 중단하는 조치가 필요하다. HLA-B*5701이 음성인 환자에서도 드물게 과민반응이 발현될 수 있으므로 과민반응 여부에 대한 임상적 진단이 우선되어야 한다.
본 증례의 경우 본원에서 항바이러스제를 투여한 후 발생한 전신부종, 발열, 발진 등의 증상이 초진 병원에서도 발생했었다는 환자의 진술을 고려할 때 이미 abacavir에 의한 과민반응이 선행함으로써 본 약물에 대한 감작이 이루어졌을 가능성이 있다. 하지만 본원에 내원 당시 환자는 유의한 증상이 없었고, 이전 병원에서 abacavir 사용 이전부터 위장장애, 발열 등의 증상이 발생하였었기 때문에 lopinavir/ritonavir, efavirenz, zidovudine 등에 의한 부작용 가능성을 먼저 의심하였다. 그래서 본원에서는 abacavir를 포함한 치료를 선택했었고, 과민반응이 일어난 후에야 이전에도 같은 부작용이 있었고, 이번에 더 심하게 과민반응이 일어났음을 알 수 있었다. 이후 abacavir를 중단함으로써 환자의 증상은 호전되었다.
Abacavir에 의한 과민반응의 가장 중요한 치료는 충분한 수액공급과 abacavir의 조기 중단이다[9]. 본 증례에서는 전신 부종, 발열, 혈압강하, 호흡곤란 등 과민반응이 심하여 전신 스테로이드를 짧은 기간에 걸쳐 투여하였다. 그러나 현재까지 항히스타민제나 전신 스테로이드의 투여가 과민반응에 유의한 치료 효과를 나타내는지에 대해서는 검증된 연구결과가 없다[10]. 이 증례에서도 abacavir의 중단에 의해 과민반응에 따른 제반 증상이 자연 호전된 것인지, 스테로이드에 의한 치료 효과가 나타난 것인지의 여부를 명확히 증명하기는 어려웠다.
본 증례에서 abacavir에 기인한 과민반응인가의 여부를 평가하기 위하여 HLA-B 유전자 분석을 의뢰한 결과, HLAB* 5701와의 연관성을 찾을 수 있었다. 원인 약제의 규명을 위해 첩포검사(patch test)를 시도해 볼 수 있으나 정제의 농도, 기제의 종류, 판독 방법 등에 관하여 아직 표준화되어 있지 않으며, 고정약진(fixed drug eruption)을 제외하고는 재현율이 높지 않아 한계가 있다. 유발검사(provocative test)는 과민반응이 호전된 이후 8주 지나서 고려해 볼 수 있으나, 본 환자의 경우처럼 전신 반응으로 발증한 경우는 현실적으로 시도하기가 불가능하다. 그러나 증상과 약물간의 시간적 연관 관계, 투약 중단 후 증상이 호전된 점, HLA-B 유전자 분석 결과 등을 고려하여 abacavir에 의한 과민반응으로 진단할 수 있었다.
Abacavir의 경우 다수의 관련 문헌을 통해 과민반응의 위험성이 언급되고 있으나 아직 국내에서는 증례로 보고된 적이 없고, 저자들도 이 증례에서 초기에는 다른 항바이러스 약제에 대한 부작용 가능성을 먼저 고려했었다. Abacavir 투여 시작 후 6주 이내에 발열, 피부발진 등 부작용이 발생하면 우선적으로 abacavir에 의한 과민반응을 의심해 보아야 할 것이며, 조기에 약물을 중단하는 조치가 필요하다. 특히 과거에 abacavir를 투여한 적이 있었는지에 대해 환자의 투약력을 조사하고, 과민반응에 부합하는 전신 증상을 보였는지의 병력 청취가 필요하며, 임상적으로 과민반응의 가능성이 의심된다면 HLA-B 유전자 분석을 의뢰하여 abacavir에 의한 과민반응 여부를 최종적으로 판단해야 할 것이다. 과민반응의 진단이 지연되거나 재투여될 경우 전격성 경과를 보이며 환자가 사망에 이를 수 있기 때문에 임상의들은 투약 첫 2개월 동안은 일정한 간격으로 관찰을 하면서 과민반응여부를 면밀히 평가할 필요가 있다.

REFERENCES

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The patient developed well-delimited, coalescent erythematous exanthemic maculopapules on his (A) face and (B) back after taking abacavir.
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