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Korean J Med > Volume 83(1); 2012 > Article
유육종증을 동반한 POEMS 증후군 1예

Abstract

POEMS 증후군은 다발성신경병증(polyneuropathy), 장기종대(organomegaly), 다양한 형태의 내분비장애(endocrinopathy), 단클론성 감마글로블린병증(monoclonal gammopahty), 피부병변(skin lesion)을 특징으로 하는 드문 질환으로, 폐침범의 형태로 유육종증을 동반한 예는 보고된 바가 없다. 저자들은 유육종증(sarcoidosis)을 동반한 POEMS 증후군 환자를 경험하였기에 보고하는 바이다.

POEMS syndrome is a monoclonal plasma cell disorder characterized by polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, monoclonal gammopathy, and skin changes. Pulmonary manifestations of POEMS syndrome are common, with frequent symptomatic and asymptomatic respiratory involvement on presentation. However, there have been no reported cases of concomitant sarcoidosis and POEMS syndrome. We treated a 55-year-old woman who presented with dyspnea and bilateral lower leg pitting edema. She had been diagnosed with sarcoidosis 4 years earlier. We reassessed the patient meticulously and found polyneuropathy, IgG lambda type monoclonal gammopathy, lymphadenopathy, hepatosplenomegaly, hypothyroidism, hypertrichosis, and pleural and pericardial effusions, all of which led us to diagnose POEMS syndrome. Immunosuppression with high-dose dexamethasone led to clinical and radiological improvement. (Korean J Med 2012;83:107-112)

서 론

POEMS 증후군은 다발성신경병증(polyneuropathy), 장기종대(organomegaly), 다양한 형태의 내분비장애(endocrinopathy), 단클론성 감마글로불린병증(monoclonal gammopahty), 피부 병변(skin lesion)을 특징으로 하는 드문 증후군이다[1]. 이외에도 말초 부종, 복수, 늑막 삼출 등 다양한 임상양상을 보이는데, 특히 폐 침범의 경우 폐동맥 고혈압, 제한성 폐질환, 호흡근 약화 등을 동반하는 것으로 보고되어 있다[2]. 그러나 국내에서는 POEMS 증후군의 폐 침범에 대한 보고가 드물고, 전 세계적으로도 폐동맥 고혈압과 관련된 몇몇 증례들은 보고되어 있으나[3] 유육종증과 동반된 보고는 아직 없다. 이에 저자들은 유육종증으로 진단받고 치료하던 과정에서 POEMS 증후군으로 진단된 증례를 경험하여 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.

증 례

환 자: 55세, 여자
주 소: 호흡 곤란, 양측 하지 부종 및 감각 저하
현병력: 환자는 내원 4년 전 건강검진 목적으로 시행한 흉부 단순촬영에서 종격동 비대가 의심되어 타 병원을 방문하여 흉부 전산화 단층촬영(computed tomography, CT)을 시행하였고 다발성 종격동 및 폐문부 림프절 비대가 확인되었다(Fig. 1A). 이에 종격동내시경(mediastinoscopy)으로 종격동 림프절 생검을 시행하여 비건락성 육아종(non-caseating granuloma)을 확인하였고 항산균 및 진균에 대한 염색상 음성이고 육아종을 일으킬 만한 환경력이나 동반질환이 없어 유육종증(sarcoidosis)에 의한 종격동 림프절 비대로 진단하였다. 경미한 호흡곤란 및 폐기능 검사상 제한성 환기장애를 보여 내원 3년 전부터 8개월 동안 스테로이드 치료를 시행하였고 임상 및 영상소견상 호전을 보였다. 그러나 내원 1년 반 전(치료 중단 후 10개월)부터 호흡 곤란 및 흉막 삼출, 심낭 삼출을 동반한 림프절 비대가 확인되어 유육종증 재발로 판단하고 2008년, 2009년 6개월간 각각 2회에 걸쳐 스테로이드 치료를 시행하였으나 큰 호전은 없었다. 내원 5개월 전부터 운동 시 호흡곤란이 더욱 진행하고 이전에는 없었던 양측하지 부종 및 감각저하가 발생하여 본원 응급실에서 시행한 흉부 CT상 이전에 관찰되던 다발성 림프절 비대는 비슷하거나 조금 증가하였고, 흉막 삼출 및 심낭 삼출이 현저히 증가하여(Fig. 1B) 이에 대한 정밀검사 및 치료를 위해 입원하였다.
과거력: 2007년 하시모토 갑상선염으로 인한 갑상선 기능 저하증으로 진단받고 갑상선 호르몬을 복용 중이었다.
사회력: 흡연력은 없었고, 직업은 주부였다.
이학적 소견: 의식은 명료하였고, 만성 병색을 보였으며, 입원 시 활력징후는 혈압은 128/77 mmHg, 맥박은 60회/분, 호흡은 20회/분, 체온은 36.4℃였다. 경부 림프절이 여러 개 만져졌고, 흉부 청진상 호흡음은 감소하였으나 나음은 들리지 않았고, 심음은 규칙적이고, 심잡음은 들리지 않았다. 복부 진찰 시 양측 늑골 하방에서 2 cm 가량의 종괴가 만져져 간비종대가 의심되었고, 복부 팽만 및 이동탁음이 관찰되어 복수가 의심되었다. 무릎 이하 부위로는 다모증과 말초 함요 부종이 보였다. 신경학적 검사상 양측 상지 및 하지의 원위부로 갈수록 정도가 심해지는 감각저하 및 근력감퇴 소견을 보였다.
검사실 소견: 일반혈액 검사상 백혈구 7,100/mm3, 헤모글로빈 12.0 g/dL, 혈소판 488 × 103/mm3 (정상치: 150-350 × 103/mm3)으로 혈소판 수가 증가되어 있었다. 일반화학 검사상 혈청 칼슘 8.4 mg/dL, 인 5.0 mg/dL, 혈당 110 mg/dL, 혈청 총 단백 6.3 g/dL, 알부민은 3.3 g/dL으로 정상 소견이었다. 간기능 검사는 정상 소견이었으나, BUN 39 mg/dL, 크레아티닌 1.7 mg/dL로 상승되어 있었다. 흉수 천자 검사는 pH 7.2, 총 단백 3.7 g/dL, LDH 55 U/L로 삼출액이었으며 적혈구 400/mm3, 백혈구 760/mm3, 림프구 18%, 호중구 1%, 단핵구 80%였다. 복수 천자 검사는 적혈구 10/mm3, 백혈구 450/mm3, 알부민 0.9 g/dL, serum ascitis albumin gradient (SAAG)는 0.9로 문맥 고혈압에 의한 복수는 아니었다. 흉수 및 복수의 세균 및 항산균 도말, 배양 검사상 특이소견 없었다. 요 검사상 비중 1.02, 요 단백 음성, 백혈구 6-10개/HPF, nitrite 음성, 적혈구 0-2개/HPF이었다.
면역 화학 검사: 원인을 알 수 없는 신기능 저하 및 하지부종을 감별하기 위해 시행한 면역 화학 검사상 antinuclear antibody (ANA), anti-ds DNA, anti-neutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)는 정상이었다. 소변 전기영동 검사는 정상이었으며 혈청단백 전기영동검사에서 M-단백이 0.3 g/dL, 혈청면역 전기영동 검사상 IgG, lambda형의 단일클론성 감마 글로불린병증(monoclonal gammopathy)이 관찰되었다. 혈청 beta-2 microglobulin은 6.9 μg/mL (정상치: 1.0-2.4 μg/mL)로 증가되어 있었다.
내분비 기능 검사: 갑상선 저하증으로 갑상선 호르몬을 복용 중이었고, 갑상선 기능은 TSH 4.5 μU/mL (정상치: 0.4-5.0 μU/mL), T3 98.4 ng/dL (정상치: 98-180 ng/dL), free T4 1.3 ng/dL(정상치: 0.8-1.9 ng/dL), anti-thyroglobulin-Ab 70.8 U/mL (정상치: 0-60 U/mL), anti-microsomal Ab 563 U/mL (정상치: 0-60 U/mL)이었다. 신속 ACTH 자극 검사에서 혈청 코티졸은 기저치 9.5 ng/dL에서 30분 후 15.2 ng/dL로 부신피질 기능부전이 있는 것으로 밝혀졌다.
골수 검사: 골수의 형질 세포를 확인하기 위해 골수 검사를 시행하였고, 세포충실도는 60%, 골수세포 10.2%, 형질세포는 10.8% (정상치: 0-3%)로 증가되어 있었다(Fig. 2).
조직 검사: 타원에서 시행하였던 종격동 림프절 조직 검사상 비건락성 육아종(noncaseating granuloma) 소견을 보였다(Fig. 3). 본원 호흡기 내과 입원 이후 뚜렷한 원인을 알 수 없는 지속적인 크레아티닌 증가 및 신기능 저하 소견을 보여 신장 조직 검사를 시행하였다. 대부분의 사구체는 현저히 커져 있었고 혈관 내피세포의 증식으로 세포성분이 증가되어 미만성 혈관간질융해(diffuse mesangiolysis)를 보였다(Fig. 4A, 4B). 전자 현미경 검사에서 혈관간질의 과세포상으로 인한 현저한 혈관간질융해가 확인되었고(Fig. 4C) 이는 POEMS 증후군에 합당한 소견이었다[4].
근전도 및 신경전도 검사소견: 양측 상하지의 감각 및 근력저하로 시행한 근전도 및 신경전도 검사에서 탈수초형의 운동-감각다발성 신경병증을 보였다.
방사선학적 소견: 복부 단층 촬영 검사상 소량의 복수 및 간비종대 소견과 함께 복부 대동맥 주변의 다발성 림프절 비대가 관찰되었다. 단일클론성 감마글로불린병증이 의심되어 두개골, 흉부, 흉요추부 및 골반의 단순촬영을 시행하였고 다양한 크기의 다발성 골경화(multiple osteosclerotic bone lesion)가 관찰되었다(Fig. 5).
심초음파 소견: 좌심실 구축률(Left ventricular ejection fraction)은 55%였고 6-10 mm 정도의 심낭 삼출이 관찰되었다.
폐기능 검사 소견: 노력성 폐활량(forced vital capacity, FVC) 2.58 L (정상예측치의 77%), 1초간 노력성호기량(forced expiratory volume in one second, FEV1), 2.11 L (정상예측치의 75%), FEV1/FVC 81로 제한성 환기장애 소견을 보였으며, 폐확산능(diffusing capacity of the lungs for carbon monoxide, DLco)이 11.3 mL/mmHg/min (정상 예측치의 57%)로 감소되어 있었다.
치료 및 경과: 이상에서 양 하지의 말초신경병증 및 간비종대, 갑상선 기능저하증, 부신피질 기능저하, IgG lambda형의 단일클론성 감마글로불린병증과 다발성 골경화증 등을 보이는 POEMS 증후군으로 진단하였다. 이에 2010년 8월부터 2011년 5월까지 10개월간 고용량 덱사메타손(40 mg, 1달 간격)을 6차까지 시행하였으며, 환자의 호흡곤란, 양하지 부종 등의 임상증상 및 추적 흉부 전산화 단층 촬영에서 다발성 림프절 비대, 흉막삼출 및 심낭삼출 등의 이상소견이 호전되었다. 현재 부신 피질 기능 저하증에 대해 생리적 용량의 스테로이드를 유지 중으로 조혈모세포이식 등을 권유하였으나 거부하였고, 환자 연고지 관계로 타원으로 전원하였다.

고 찰

POEMS 증후군은 1938년 Scheinker가 골수종과 동반된 감각, 운동성 말초 신경병증을 처음 보고한 이후, 1956년 Crow 등이 경화성 골수종 환자에서 말초신경병, 전신 피부 색조의 증가가 동반된 2예를 보고하였고, 1968년 Fukase 등은 다발성 말초 신경병, 장기비대, 내분비기능이상, 이상 단백혈증, 색소침착 등이 동반된 증례를 보고하면서 이러한 임상상을 보이는 질병을 Crow-Fukase 증후군, PEP 증후군(plasma cell dyscrasia, endocrinopathy and polyneuropathy), 일본에서는 Takatsuki병이라 부르기 시작하였다. 이후 서양에서도 1980년 Bardwick 등이 유사한 증례를 보고하면서 증상의 첫 글자를따서 POEMS라는 단어를 처음 사용하였다.
POEMS 증후군의 병태생리에 대해서는 아직까지 잘 알려져 있지 않지만, 다발 골수종, 골수외의 형질세포종 혹은 M 단백질 등이 이 질환과 관련 있는 것으로 여겨진다. 최근에는 cytokine이 POEMS 증후군의 병태 생리에 관여 할 것이라고 추정되는데, 특히 interleukin-6 (IL-6), IL-1β, tumor necrosis factor-α, vascular endothelial growth factor (VEGF)와 같은 인자들이 관여할 것으로 생각된다[1,5,6].
대부분의 POEMS 증후군 환자들에서 발병초기 증상으로 주로 나타나는 다발 신경병증은 원위부를 침범하기 시작해서 점차 근위부로 진행하고, 양측성이며 대칭적인 운동 및 감각 이상을 보인다. 신경전도 검사상 양측 상하지의 신경전달 속도의 감소, 지연 및 진폭의 감소를 보이는데[7] 본 증례에서도 이에 합당한 탈수초형 다발성 운동-감각 다발성 신경병증 소견을 보였다.
또한 POEMS 증후군은 다양한 내분비학적 이상을 보이는데 흔한 임상 소견으로는 갑상선 기능저하증 및 고에스트로겐 혈증에 의한 생식선 기능장애, 일차성 또는 이차성의 부신피질 기능저하증 등이 보고되었다[1,8]. 본 환자의 경우 갑상선 기능저하증 및 부신피질 기능저하증의 내분비 이상 소견을 보였다.
대부분의 POEMS 증후군 환자의 단일클론성 단백은 lambda형의 light chain으로 알려져 있으며[5], 본 증례의 경우에도 골경화증을 동반한 IgG, lambda형의 단일클론성 감마글로불린병증(monoclonal gammopathy)이 관찰되었다. 골병변은 약 54-88%에서 존재하며, 골경화성이 41-79%, 골연화성이 0-13%, 혼합형인 경우 31-59% 정도에서 발생한다고 알려져 있다. 골수 검사를 시행했을 때 10% 이상의 형질세포 증가를 보이는 경우는 5-20% 정도로 보고되어 있으며 본 증례의 경우 골수검사상 10.8%의 형질세포 증가를 보였다.
피부 병변은 2003년 Dispenzieri 등[1]이 발표한 자료에 따르면 약 68%의 환자들에서 동반되는데 가장 흔히 동반되는 피부 증상으로는 색소침착 과다, 그 외에도 다모증, 피부 비후, 다한증, 곤봉수지, 백조갑, 피부 혈관종 등 다양하고 비특이적인 증상들이 동반되는데 본 환자에서는 무릎 이하 부위로 다모증이 관찰되었다.
본 증례의 경우 간비대, 비장비대, 다발 림프절 비대 소견이 있었는데, 이는 POEMS 증후군에서 대개의 경우 동반되는 장기종대 소견과 일치하며, 정확한 원인은 밝혀져 있지 않다.
그 밖에도 POEMS 증후군 환자들에서 복수, 늑막 삼출, 말초 부종, 심낭 삼출 등도 동반될 수 있으나 그 원인에 대해서 뚜렷하게 밝혀진 바가 없다. 또한 체중감소, 피로감 등의 비특이적인 증상이 동반될 수 있고, 드물게 제한성 환기장애, 폐동맥 고혈압 등을 보이기도 한다[1,2].
유육종증(sarcoidosis)은 주로 20-40대에 주로 발병하며 비건락성 유상피성 육아종(noncaseating epithelioid granuloma)의 형성을 특징으로 하는 전신질환이다. 유육종증이 침범하는 장기는 인체 내의 거의 모든 장기가 될 수 있는데 보고에 따라 차이가 있지만 폐 90%, 피부 25%, 눈 25% 등의 장기를 주로 침범하고 그 밖에 간, 골수, 신경계 등에도 적은 빈도로 침범한다. 유육종증의 진단은 임상적, 방사선학적 소견과 함께 조직학적 소견이 뒷받침되어야 하며 육아종을 형성하는 다른 질환을 배제해야 한다[9]. 본 증례에서는 림프절 조직검사상 다수의 균일한 크기를 보이는 잘 분화된 육아종이면서 내부에 건락성 괴사(caseating necrosis)가 없는 점, 타원에서 기타 감염증을 배제하기 위한 목적으로 시행한 periodic acid-shiff (PAS) 염색, acid-fast stain (AFB) 염색에서 음성인점, 또한 결핵균 PCR (polymerase chain reaction)에서 음성소견으로 진균 감염 및 결핵의 가능성은 낮을 것으로 생각되었다. 또한 POEMS 증후군에서 흔히 동반되는 것으로 알려져 있는 Castleman 병의 경우 림프절 조직검사에서 육아종이 관찰되지 않는 점으로 배제할 수 있었다[10].
본 증례는 무증상 상태에서 발견된 다발성 종격동 및 폐문부 림프절 비대 소견으로 시행한 조직검사상 유육종증으로 진단되어 스테로이드 치료를 지속하였으나, 반복되는 림프절 비대 및 호흡곤란 등이 발생하여 시행한 검사에서 POEMS 증후군으로 진단된 경우이다. 유육종증은 대개 저용량 스테로이드에도 잘 반응하는 경우가 많으므로, 본 환자에서 여러 차례 임상증상 악화가 있었던 점은 유육종증의 재발보다는 전신침범을 동반한 POEMS 증후군의 악화를 원인으로 생각해 볼 수 있었다. POEMS 증후군의 폐침범과 관련하여 폐동맥 고혈압 등과 관련된 몇몇 증례들은 보고되어 있으나[3] 유육종증과 동반된 보고는 전세계적으로도 아직 없다. 2008년 Mayo clinic에서 시행한 연구에 따르면[2] POEMS증후군으로 진단받고 2년 이내에 폐동맥 고혈압, 제한성 환기 장애, 호흡근 약화 등으로 인한 호흡기 증상을 나타내는 경우가 28%로 보고되었다. 또한 늑막 삼출, 횡경막 상승 등의 방사선학적 소견 변화도 28%의 환자에게서 나타나며, 호흡근 약화와 기침은 불량한 예후인자와 관련된다고 보고되었다[2]. POEMS 증후군에서 호흡기 증상은 무증상에서부터 기좌호흡, 호흡곤란, 기침, 흉통 등의 증상을 보이는 경우까지 다양하게 나타날 수 있어 진단 초기에 흉부 X-ray 및 폐기능 검사, 심초음파 등을 시행하는 것이 필요하다.
POEMS 증후군 및 유육종증은 모두 신체의 여러 장기를 침범하는 전신질환으로 뚜렷한 병인은 잘 알려져 있지 않다. POEMS 증후군은 다발 골수종, 경화성 골수종, Castleman 질환 및 다양한 cytokine이 병리 기전에 관여할 것으로 생각되며, 유육종증은 원인 유발인자에 노출시 cytokine이 매개하는 면역 반응이 관련될 것으로 추정된다. 하지만 현재까지는 두 가지 질병 간에 직접적인 병태생리학적인 연관성은 밝혀져 있지 않다. POEMS 증후군의 치료는 병변이 국소적인 경우 방사선 치료, 다발성 골경화증 등을 동반한 전신침범의 경우는 고용량 항암화학요법 등을 고려하는데 비해, 유육종증은 대개 저용량 스테로이드도 잘 반응하는 경우가 많아 치료에는 차이가 있다.
결론적으로 본 증례에서는 POEMS 증후군에서 나타나는 폐침범의 한 형태로 sarcoidosis를 확인하였고, 이 두 질환 간의 관련성에 대한 추가적인 연구가 필요할 것으로 생각된다.

REFERENCES

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(A) Four years earlier, chest computed tomography (CT) shows multiple hilar and mediastinal lymph nodes enlargement. (B) At the time of admission, the thoracic lymph nodes were enlarged slightly, while the bilateral pleural and pericardial effusions were increased markedly.
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Figure 1.
A bone marrow biopsy shows large aggregates of plasma cells, which constitute about 10.8% of all nucleated elements (H&E stain, × 200).
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Figure 2.
A mediastinal lymph node shows non-caseating granulomatous inflammation (H&E stain, × 200).
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Figure 3.
The renal biopsy shows (A) focal global glomerular sclerosis (PAS stain, × 200), (B) diffuse mesangiolytic glomerulopathy with endotheliosis and double contouring of the glomerular capillary walls (PA-silver stain, × 400), and (C) diffuse mesangial expansion due to hypercellularity of the mesangial matrix (electron microscopy, × 4,000).
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Figure 4.
The pelvic X-ray shows multiple small osteosclerotic bone lesions.
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Figure 5.
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