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Korean J Med > Volume 82(2); 2012 > Article
면역억제제 혹은 항암 치료가 필요한 B형간염 환자의 치료

Abstract

Reactivation of hepatitis B virus (HBV) has been well documented as a complication in HBV surface antigen (HBsAg) carriers who receive cytotoxic or immunosuppressive therapy. With the recent introduction of newer agents with a high level of immunosuppressive effect, this unfavorable event often occurs in patients with HBsAg-negative and/or occult HBV infection. The first step in HBV reactivation management is the identification of the patients at risk of viral reactivation by testing for HBV serology prior to commencing immunosuppressive treatment or chemotherapy. Multiple publications have consistently indicated the benefit of prophylactic or preemptive antiviral therapy in this setting, and justified such approach before the start of cytotoxic therapy. Unresolved issues concerning such prophylactic approach remain in the situations of HBsAg-negative/anti-HBc-positive or negative status, which presumably consists of a large number of occult HBV infection cases. This topic review will summarize clinical issues related to HBV reactivation, focusing clinical manifestations, risk factors associated with HBV reactivation, and a growing body of evidence supporting preventive antiviral therapy in high-risk patients. (Korean J Med 2012;82:149-158)

서 론

B형간염바이러스의 증식성, 활동성 상태는 숙주와 B형간염바이러스 간의 상호작용에 의해 결정된다. 바이러스가 비증식성 상태라 할지라도 환자의 면역이 약화되는 상황에는 바이러스의 증식성이 다시 회복되어 간염이 발생하게 된다. 이러한 B형간염바이러스의 재활성화는 1975년 항암치료를 받는 혈액질환 환자에서 처음 보고된 이후 여러 임상사례들에서 널리 알려져 있다[1]. 재활성 간염과 관련된 초기의 연구들은 대개 치료로 면역억제제를 포함한 강력한 세포독성약제를 사용하는 혈액질환의 임상 예가 대부분이었다. 근래에 장기이식이 활발해지고 항암제 및 면역억제제의 효능이 보다 강력해짐에 따라 혈액질환뿐 아니라 유방암, 간암, 폐암, 류마티스 질환 등에서도 재활성 간염의 빈도가 뚜렷하게 증가하고 있다. 최근 발표된 재활성 간염 연구들에 따르면 B형간염의 재활성은 대체적으로 치료의 강도가 강할수록 숙주의 면역억제 정도가 심할수록 더 흔히 보고되어, 종양치료 중 발생하는 재활성 간염 위험도를 질환에 따라 분류해보면 표 1과 같다. 만성B형간염 보유자에서 혈액질환 및 이식시 재활성 간염의 발생률은 40-50% 이상으로 높으며, 간세포암, 폐암 및 비인두강암은 중간위험도로 10-30%, 그리고 5-fluorouracil을 기초로 하는 대장암 환자의 재활성 간염은 5% 정도로 낮게 나타난다[2]. 최근 임상에 도입되고 있는 표적치료제는 때때로 환자의 면역세포의 심한 결핍을 유도하기도 하므로 과거에 비해 재활성 간염을 비롯한 다양한 간염 합병증 위험이 증가하게 되었다. 그러므로 종양환자들을 진단하고 치료를 담당하는 임상의는 이에 대한 충분한 의료지식을 숙지해야 할 필요가 있다. 본 논고에서는 항암-면역억제 치료 중 발생하는 B형간염 재활성의 여러 임상결과들을 고찰해보고 이에 대한 적절한 대처방안을 요약 기술하였다.

본 론

B형간염 재활성의 임상적 중요성

항암치료를 받고 있는 B형간염바이러스 표면항원(HBsAg) 양성인 종양환자의 B형간염 재활성화 비율은 평균 25-40%로 보고되며 이 중 일부는 황달, 복수 등 간부전 증세를 보이고 심한 경우 사망까지 이르게 된다[2]. 종양에 이환된 바이러스 보유자가 종양치료를 받는 동안 재활성 간염이 발생하게되면 간기능이 호전될 때까지 특정 종양-면역질환의 치료를 중단하거나 연기할 수 밖에 없는 경우가 흔히 발생하게 된다. 한 전향적 연구에 의하면 종양 치료의 지연 및 조기 중단의 사례가 B형간염 재활성이 발생하였을 경우가 그렇지 않은 경우보다 약 2배 이상으로 유의하게 많았다[3]. 따라서 B형간염 재활성이 중요한 까닭은 B형간염 재활성에 의해 직접적으로 심한 간질환이 발생하는 것과 동시에 종양의 치료가 지연되거나 조기 종료됨으로써 전체 생존율의 감소를 불러올 수 있다는 점 때문이다.

재활성 간염의 발생기전

B형간염 보유자에서 항암-면역억제 치료 중 발생하는 전형적인 재활성 간염은 약 5단계로 나누어 설명할 수 있다 (Fig. 1). 반복적인 치료주기 동안 진행되는 면역능 저하로 말미암아 B형간염바이러스가 숙주의 면역감시를 벗어나게 되면 스스로 증식할 수 있는 기회를 얻게되고(Phase 1), 항암주기가 끝나면서 점차로 숙주의 면역능이 다시 회복하기 시작하면서 바이러스 농도 증가는 완만해지다가(Phase 2), 결국 면역능이 바이러스 증식능보다 우월하게 되면 바이러스는 다시 감소하게 된다(Phase 3). 이때까지 트랜스아미나제(alanine aminotransferase, ALT) 수치는 상승하지 않다가 숙주의 면역능이 완전히 회복하고 나면 T세포 매개-세포성 면역에 의해 바이러스에 감염된 간세포들이 한꺼번에 광범위하게 살상되므로써 간염이 발생하게 된다(Phase 4). 이후 감염된 간세포들이 효과적으로 제거되고 나면 비로소 ALT 수치도 감소하게 된다(Phase 5). 그러나 이와 같은 설명은 하나의 가설이고, 바이러스 재활성과 관련된 숙주, 바이러스, 항암환경 사이의 상호균형에는 실로 대단히 많은 요인들이 작용하게 된다. 재활성 간염 기전에 대하여 항암주기 종료 후 회복된 세포성 면역에 의한 세포살상(cell lysis)의 결과로 설명하는 것이 일반적이지만, 항암-면역억제 치료를 지속하고 있는 동안에도 발생하는 경우가 있어 바이러스에 의한 직접적인 세포상해 효과(direct cytopathic effect)도 부분적으로는 관여할 것으로 보인다[4,5]. 따라서 재활성 간염은 어느 한 요인보다는 바이러스-숙주 간의 복잡한 상호작용에 의해 발생하는 것으로 이해하여야 한다.

재활성 간염의 진단 및 임상양상

과거 약 30여년 전 B형간염 재활성 간염이 처음 보고되던 시절에는 혈액에서 간염바이러스를 직접 측정할 수 있는 검사법이 없어서 혈액에 존재하는 바이러스 항원-항체 반응 역가수치에 의존하여 재활성 간염을 추정하는 수 밖에 없었다. 즉, 이 현상을 항원 역가의 증가 또는 항체 역가의 감소로 진단하였다[1]. 그러나 최근 분자생물학적 기법이 발달하여 혈액내에서 예민하게 바이러스 농도를 직접 측정할 수 있게 되어 이제는 혈청학적인 변화 이외에도 바이러스 농도변화를 통해 재활성 간염을 진단한다. B형간염바이러스의 재활성의 진단은 B형간염 표면항원(HBsAg) 양성인 경우와 음성인 경우 각각 달리 적용한다.
HBsAg 항원 양성인 경우 재활성 간염 사례에서 혈청학적 표지자들의 변화는 사실상 거의 없기 때문에 바이러스 농도변화를 가지고 판단하는 것이 적절하다. 일반적으로 B형간염바이러스 재활성은 종양-면역 치료 전에 비해 B형간염바이러스 농도(HBV DNA)가 10배 이상 상승된 경우로 진단할 수 있다[2,6]. 바이러스가 재활성 되었다고 해서 모든 경우에 간염이 발생하는 것은 아니고 ALT가 정상인 경우도 나타난다. 치료의 형태, 기저 바이러스 증식 상태에 따라 다양하지만 대개 치료의 강도가 강할수록 숙주의 면역억제 정도가 심할수록 ALT 수치가 더 상승하여 간염도 심하게 나타난다. 재활성 간염 진단에서 문제점은 이렇게 바이러스 재활성에 따른 간손상 정도가 다양하여 ‘간염’의 정의가 모호하다는 점이다. 원칙적으로 B형간염바이러스 재활성 상태에서 간염이 발생하였는가 여부는 조직검사를 통해 진단하는 것이 확실한 방법이겠으나, 이런 재활성 간염상태에서는 때로 급격한 악화로 말미암아 심각한 간부전을 초래하므로 조직검사를 일률적으로 시행하는 것은 현실적으로 어렵다. 따라서 재활성 간염의 유무는 ALT 상승의 정도로 평가하는 것이 제안되었는데 대개 치료 전에 비해 ALT 수치가 3배이상 상승하였을 때로 정의하는 것이 우세하다[7-9]. 그러나 기저 간질환의 상태에 따라 ALT 상승정도가 다양하므로 ALT 상승의 cut-off치의 결정에 대해서는 더 많은 연구자료가 필요하다.
HBsAg 음성의 경우는 이전에 B형간염을 앓고 회복된 후 또는 잠재감염의 상태로 있다가 종양치료에 의해 바이러스 재활성이 나타나는 경우가 흔하다. 따라서 이 경우 바이러스 농도증가보다 대체로 혈청학적 변화가 먼저 나타나게 된다. 따라서 HBsAg 음성인 환자의 재활성은 치료 중 혈액내 HBsAg이 재출현하거나, 예민한 검사법으로 HBV DNA가 재검출되는 경우로 정의한다[10].

재활성 간염의 임상양상

바이러스가 재활성된 환자들의 간염수치는 정상인 경우부터 심한 간염, 간부전까지 매우 다양하게 나타나게 되는데 이에는 사용된 약제, 바이러스, 환자의 특성, 기저 간질환의 상태 등이 관여된다. B형간염 재활성은 항암치료 중 첫 번째 주기에서 발생하는 경우보다 2-4회 주기에서 발생하는 경우가 보다 일반적이다[2,8,11]. B형간염바이러스 보유자에서 발생하는 전형적인 형태의 재활성 간염의 수치 변화를 보면 2-4주기 치료 후 바이러스 증가가 먼저 나타나게 되고, 뒤이어 약 2-4주 후 ALT가 상승하게 된다(Fig. 1). 그러나 이 때 발생한 간염의 임상경과는 환자의 기저 간질환 정도, 사용된 치료법의 강도, 환자의 면역억제 정도 등에 따라 심각한 합병증을 나타내기도 한다.
HBsAg 양성인 경우 종양-면역치료 중 발생하는 재활성 간염은 약 25-40%로 보고되며, 이 중 5-30%는 황달, 복수, 위장관 출혈 등의 간부전 증세를 보이고 심한 경우 사망까지 이르게 된다[2]. 일반적으로 HBsAg 양성인 경우가 HBsAg 음성인 경우보다 재활성 간염의 빈도가 높지만, 전격성 간염의 빈도는 HBsAg음성인 환자의 재활성 간염에서 더 많다[12].

위험인자

치료인자

종양 또는 면역계 질환의 치료 약제들은 직-간접적으로 B형간염의 증식성에 영향을 줄 수 있다. 이 중 스테로이드 제제는 B형간염바이러스 내에 있는 glucocorticoid responsive element (GRE)를 자극하고, 동시에 바이러스 유전자내 enhancer I 부위의 작용을 강화시킴으로써 바이러스 증식을 직접적으로 유도할 수 있다[13]. 유방암, 간세포암종 등 여러 고형암에 사용되는 anthracycline 제제는 간암세포주에서 농도에 비례하여 HBsAg과 HBV DNA 분비를 증가시키는 작용을 하였다[14]. 방사선 치료관련 재활성 간염의 경우 방사선이 조사된 영역의 혈관내피세포에서 interleukin (IL)-6 등의 싸이토카인의 분비가 증가되고 이것이 간세포내 B형간염바이러스의 증식을 유도한다[15]. 또한 수술적 절제 이후 혈액내 급격하게 증가하는 코티졸, IL-6, tumor necrosis factor (TNF)-α 등의 싸이토카인, 성장인자 등의 급성 스트레스 반응물질은 바이러스의 증식 및 재활성을 유도할 수 있다[16].
그러나 치료관련 재활성 간염을 결정하는 가장 중요한 원인은 약물 및 치료에 의해 유도된 숙주의 면역능 저하이다. 이론적으로 어떤 항암제이든 정도의 차이는 있어도 어느정도 면역억제기능을 가지고 있기 때문에 바이러스의 재활성을 유발할 수 있고, 환자에게 세포독성 치료 시 유도되는 면역억제 정도에 따라 재활성 간염의 이환율이 다르게 나타날 수 있다. 실제로 조혈모세포이식 시 전처치로 사용되는 매우 강력한 세포독성치료나 임파종에 사용되는 항암제들은 모두 다른 경우의 항암치료보다 강력하게 숙주의 면역을 감소시키는 것으로 높은 바이러스 재활성률(≥ 50%)을 보인다[2,17]. 같은 맥락에서 방사선 치료도 심하게 환자들의 면역을 감소시킬 수 있기 때문에 재활성 간염 발생이 높은 것으로 알려져 있다[18,19].
흥미로운 사실은 전신적 효과가 적을 것으로 생각되는 국소-구역 치료(예컨대 간동맥 화학색전술) 시에도 B형간염 재활성화가 적지 않게 나타났으므로[20,21], 재활성화와 관련된 종양질환 자체의 감수성도 고려해야할 대상이다. 또 간세포암종의 경우처럼 같은 종양이라 하더라도 숙주의 면역억제를 더 강하게 유도하는 전신항암치료는 국소치료보다 바이러스 재활성이 더 흔한 것으로 나타났다[11,20,22]. 최근 발표된 간세포암종 환자들의 임상연구를 보면 치료에 따른 면역억제 정도와 바이러스 재활성 위험도는 비례하였다[19]. 요약하면 재활성 간염에서 개별적인 치료인자를 고려하기보다는 세포독성치료에 의해 유도된 전반적인 숙주의 면역억제상태의 정도에 따라 바이러스 재활성이 발생할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 대표적인 예로 간세포암종을 들 수 있는데 치료로 사용되는 약물의 종류, 용량, 항암주기, 약물주입경로, 병합치료의 유무 등에 의해 다양한 비율로 바이러스 재활성이 나타난다[8,11,18,20-24] (Table 2).

바이러스 인자

재활성 간염 연구결과들을 보면 종양치료 중 나타나는 바이러스 재활성은 치료 전 바이러스의 증식상태와 밀접하게 관련되어 있음을 알 수 있다. 즉, 치료 전 바이러스가 활동성 상태에 있는 경우가 비활동성 상태보다 재활성의 빈도가 훨씬 많았다. 제시된 바이러스 인자로는 HBeAg 양성인 경우, HBV DNA 20,000 IU/mL 또는 2,000 IU/mL 이상인 경우에서 그렇지 않은 경우보다 재활성의 빈도가 높았다[8,25,26]. 또한 B형간염바이러스 유전자변이 즉, basal core promoter 또는 precore 영역의 변이가 있을 때 재활성 간염의 정도가 더 높고 심하다는 보고도 있다[27,28]. 유전자형으로는 비A형일 때 재활성 간염이 호발하였다[29].

장기이식

최근 각종 장기이식이 점차 보편화됨에 따라 B형간염바이러스 재활성의 빈도 또한 늘어나고 있는데 이는 거부반응을 억제하기 위해 투여하는 면역억제제의 사용과 관련된다. 이식 시 사용하는 corticosteroid, calcineurin 억제제, 항대사제, mTOR 억제제들은 다양한 기전으로 숙주의 면역세포의 기능을 억제시킴으로써 바이러스 증식을 유도할 수 있다. 현재 임상에서 시행되고 있는 여러 장기이식 중 조혈모세포 이식은 B형간염 재활성률이 가장 높은 것으로 알려져 있다[2,12].

질환인자

종양-면역질환의 종류도 바이러스 재활성과 연관되어 있는데, 이 중 혈액암의 경우 재활성의 빈도가 높고, 특히 림프종의 경우는 재활성 간염의 빈도 및 중증도가 가장 심하다. 이는 림프종 환자의 경우 치료약제에 의한 재활성 유도가 높을 뿐 아니라 질환의 특성상 골수기능 및 면역세포와 관련되어 환자의 면역능이 어느정도 저하 상태에 있으며, HBsAg 보유율이 정상인보다 높다는 점 때문이다[2,17]. 고형암종 중에는 유방암에서 재활성 빈도가 높았는데 치료로 사용되는 약제가 비교적 고용량이라는 점이 원인일 수 있다[2,3].

단일클론항체

최근 B세포 임파종, 류마티스 질환 등에 사용되고 있는 표적치료제들은 환자의 세포성 면역에 직접적으로 작용하여 심각한 수준까지 면역능을 떨어뜨리므로 임상에서 이 같은 약제를 사용하는 경우 재활성 간염이 흔히 발생할 수 있다는 점을 염두에 두어야 한다[30-32]. 이 중 rituximab은 B cell 마커인 CD20에 대한 anti-CD20 monoclonal antibody로 mature B cell을 거의 완전한 수준으로 결핍시킴으로써 바이러스 재활성을 유도한다[10]. 이는 특히 과거 B형간염으로 회복된 HBsAg 음성인 환자에서도 재활성 간염을 비교적 흔히 유발하고 때로 심각한 간손상을 야기하여 사망에 이르게까지 하는 약제로 임상적으로는 이에 대한 대책이 절실히 필요하다[31]. 이 밖에도 TNF-α 억제제 등도 재활성 간염을 일으킬 수 있다[33].

기타

세포내 cccDNA의 양, 남성, 젊은 연령, 높은 ALT 수치 등도 바이러스 재활성 간염과 연관되는 것으로 알려져 있다[2,6]. 그림 2에 B형 간염바이러스 재활성 간염과 연관된 인자들을 요약하였다.

예방 및 치료전략

예방적 접근의 중요성

면역억제 치료 또는 항암치료 중 발생하는 재활성 B형간염은 결국 바이러스 증식에서 비롯되므로 치료전략 수립도 궁극적으로 항바이러스제를 적절히 투여하는 것이다. B형간염바이러스 보유자에서 재활성 간염을 예방하는 항바이러스 치료적 접근은 조기선제치료(early preemptive therapy)와 지연선제치료(deferred preemptive therapy) 두 가지 방법으로 나누어 볼 수 있다. 조기선제치료법은 B형간염 보유자에게 바이러스 농도에 상관없이 항암치료 전부터 항바이러스 치료를 시작하는 것이고, 지연선제치료법은 치료 전부터 항암치료주기 동안 바이러스농도 검사를 지속적으로 면밀하게 시행하여 아직 간염이 발생하기 전 바이러스 증식상태에서 적시에 항바이러스제를 투여하여 재활성 간염을 억제하려는 전략이다.
이 두 가지 중 지연선제치료법이 보다 합리적이고 과학적일 수 있는 전략이지만 임파종을 대상으로 한 무작위 대조 연구의 결과를 보면 조기선제 치료전략이 지연선제 치료전략보다 유의하게 재활성 간염을 억제하였다[7]. 이는 지연 선제 치료의 경우 최초 바이러스 증식시기부터 간염발생까지의 시간적 차이가 2-4주로 짧아 항바이러스제를 투여해서 약물이 작용하는 데 걸리는 시간차에 의해 간염이 발생할 수 있기 때문인데, 이때 경우에 따라서는 간부전, 사망까지 이를 수 있고, 또 항암치료 등이 연기될 수 있기 때문에 환자의 임상경과에 심각한 악영향을 끼칠 수 있다는 점이 약점으로 작용하고 있다.
따라서 바이러스 재활성 간염을 억제하기 위해서는 항암치료 전부터 선제적으로 항바이러스제를 투여함을 원칙으로 하고 있다[34]. 종양-면역치료 시 재활성 간염을 억제하기 위한 항바이러스제 치료에 관하여 지금까지 두개의 무작위연구를 포함한 모든 연구결과에서 이러한 조기 선제적 항바이러스 치료법은 효과적으로 재활성 간염을 억제할 수 있음이 밝혀졌다[7,8,35-40] (Table 3). 따라서 현재 이와 관련된 국내외 임상치료 지침은 항암치료 및 면역억제치료를 계획하고 있는 모든 만성 B형간염 보유자에서 치료 전 항바이러스제를 선제치료하도록 권고하고 있다[41-43]. 다만 항바이러스제 중 인터페론 제제는 작용시간, 부작용의 발생, 반응성이떨어지는 문제점 등으로 효능을 기대할 수 없어 경구용 항바이러스제를 투여해야 한다. 예방적 또는 선제적 항바이러스 치료에 관한 비교임상연구는 거의 라미부딘에 국한되어 있으므로 표 3에서는 이에 대한 자료만을 요약하였다. 다른 경구용 약제들의 비교임상연구 자료는 부족하지만 약물의 효능, 유전자 장벽 등을 고려할 때 엔테카비어, 테노포비어 등의 약제들도 라미부딘과 동등하거나 그 이상의 선제치료효과를 보일 것으로 생각된다.

선제적 항바이러스제 투여 시기

B형간염바이러스의 재활성을 억제하기 위해서는 예방이 중요하므로 항암-면역억제치료를 계획하고 있는 모든 환자에서 치료 전 B형간염 표지자 즉, HBsAg, anti-HBs, anti-HBc를 검사해야 한다. 만약 HBsAg 양성인 환자의 경우 항암치료 적어도 1주일 전에 선제적 항바이러스 치료를 시작하는 것이 적절하다[34] (Fig. 3). 이와 같은 전략은 아무리 강력한 면역억제치료의 경우라도 선제적으로 항바이러스제를 투여하면 효과적으로 간염을 억제할 수 있다는 연구결과들에 기반한다. 그동안 선제적 항바이러스제 투여에 관한 자료들은 거의 라미부딘에 국한되어 있는데 장기 투여가 필요할 경우 라미부딘은 내성이 문제가 되므로 내성 위험도가 적은 엔테카비어, 테노포비어 등이 적절한 선택이 될 것이다. 그렇지만 항암-면역억제 치료기간이 1년이내로 짧을 경우는 여전히 핵산유도체(라미부딘, 텔비부딘, 클레부딘)를 선택할 수 있다[41].

항바이러스 예방요법의 치료기간

재활성 간염의 예방목적으로 투여한 선제적 항바이러스 치료를 언제 종결해야 하는가에 대한 명확한 합의점은 없는 실정이다. 이는 그 동안의 연구가 선제적 치료유무 그 자체의 효능에 초점을 두었기 때문이고, 종결시점을 분석한 예는 거의 없었기 때문이다. 대부분의 초기 연구의 자료들은 항암치료 종결 후 3-6개월 정도를 유지기간으로 하였는데 이때 많은 경우에서 약제중단 이후 바이러스가 다시 rebound하며 withdrawal hepatitis가 발생하게 되었다. 이는 아마도 항암치료 종결 후 약제 유지기간이 짧아 숙주의 면역이 아직 충분히 회복되지 않은 상태에서 약제중단 후 억제되지 않은 바이러스의 증식성이 다시 살아나기 때문으로 생각된다.
종양치료 후 면역능 저하가 과연 얼마간 유지되는 가에 관한 연구는 부족하지만 몇몇 연구들에 의하면 항암치료에 의해 T세포, B세포, plasma cell, natural killer cell 등 면역관련세포들은 수뿐 아니라 기능까지도 손상되고 이러한 면역결핍현상은 치료 종결 후 6-12개월까지도 지속된다[44,45]. 또한 치료의 강도가 강할수록 면역기능저하가 더 뚜렷하게 된다[45]. 이점을 고려할 때 선제적 항바이러스제의 조기종료로 말미암아 withdrawal hepatitis 발생의 개연성은 충분히 존재한다. 이에 대한 요인 중 하나로 치료 전 B형간염바이러스의 증식상태가 관련인자로 제시되었다. 즉, 치료 전 바이러스가 증식상태일 때(HBV DNA > 2,000 IU/mL일 경우) withdrawal hepatitis가 더 흔하였다[46]. 그러므로 항암치료 전 바이러스 평가에서 HBV DNA > 2,000 IU/mL이면 선제적 항바이러스 치료를 항암치료 종결 후 장기간 투여해야 하며, 대개 만성 B형간염 치료의 일반적 종료 시점에 도달할 때까지 유지하는 것이 추천된다[41] (Fig. 3). 그렇지만 바이러스 상태가 면역관용기일 경우 치료종료 시점이 매우 장기간이 될 수도 있으므로 환자들의 치료 전 바이러스 상태, 기저 간질환 상태 및 B형간염의 자연경과 시점을 고려하여 종료 시점을 적절히 판단해야 할 것으로 생각한다.

단일클론항체의 경우 선제적 치료

최근 질환에 대한 분자생물학적인 기전의 연구가 가속화 되면서 각종 종양-면역질환의 표적치료제로 특정항원에 대한 단일클론항체가 임상에 응용되고 있다. 이들은 주로 림프구 관련 질환, 류마티스 질환, 염증성장 질환 등에서 이용되는 것으로 rituximab, alemtuzumab, anti-TNF-α inhibitors(infliximab, etanercept, adalimumab) 등이 있다. 이 중 rituximab은 B림프구의 항원인 CD20에 대한 단일클론항체로 숙주의 면역세포의 수 및 기능을 상당한 수준으로 결핍시키며 B형간염의 재활성을 흔히 일으키는 대표적인 약제이다. Rituximab을 악성림프종 환자에게 투여 하였을 때 HBsAg 양성인 환자에서 80%, HBsAg 음성인 환자에서 12.2-23.8%의 B형간염 재활성이 보고되었다[30-32]. TNF-α는 생물학적으로 B형간염바이러스의 면역병리, 바이러스 제거에 관여하는 싸이토카인으로 이에 대한 단일클론항체 치료 시 재활성 간염이 발생할 수 있다. TNF-α 억제제 중 infliximab에 대한 재활성 간염 사례가 가장 많고, etanercept와 adalimumab은 infliximab 보다는 재활성 간염의 빈도가 적다고 보고되었다[33]. 그렇지만 TNF-α 관련 재활성 간염의 보고는 산발적으로 이루어진 증례위주의 보고가 많아 선제적 항바이러스 치료의 이득을 뚜렷이 입증할만한 신뢰성 있는 대규모 자료의 결과가 필요하다.

HBsAg 음성 환자의 대책

항암치료 전 바이러스 표지자 검사에서 HBsAg음성 (+/- anti-HBs), anti-HBc 양성인 경우는 잠재 감염 또는 과거 감염으로부터 회복된 경우를 의미한다. 최근 일련의 보고들에 의하면 이러한 HBsAg 음성 환자에서도 상대적으로 적은 빈도이지만 B형간염의 재활성이 발생하며(3-4%) [9,30], HBsAg 음성의 재활성간염은 오히려 HBsAg 양성인 경우보다 간부전, 사망 등이 더 흔한 것으로 보고되고 있다[12]. 따라서 이 회복된 간염 환자군 또는 잠재감염 환자군에서 재활성 간염을 억제할 대책이 요구된다.
HBsAg 음성 환자에서 재활성 간염이 발생하는 흔한 요인으로는 대개 anti-HBc (+)/anti-HBs (-)인 경우, 치료약제로 rituximab을 사용한 경우, 조혈모세포 이식의 경우처럼 강력한 세포독성치료를 받는 경우들로, 최근 보고에 의하면 rituximab을 포함한 R-CHOP (rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisolone)으로 치료받는 B cell lymphoma의 경우 HBsAg 음성 환자의 12.2-23.8%에서 재활성 간염이 발생하였다[30,31]. 따라서 HBsAg 음성이라 할지라도 바이러스 재활성의 고위험군일 경우[조혈모세포 이식, rituximab, anti-HBc (+)/anti-HBs (-) 등]는 예방적 항바이러스 치료를 고려해 볼 수 있다(Fig. 4). 다만 HBsAg 음성 환자의 경우 HBsAg 양성 환자에 비해 항암치료 시작시점부터 바이러스 재활성까지 걸리는 시간과 바이러스 재활성부터 간염의 발생시점까지 시간주기가 길게는 수개월로 비교적 길어 항암치료 중 바이러스 상태를 면밀히 검사하면서 바이러스 증가가 나타나고 아직 간염이 발생하지 않은 시기에 즉시 항바이러스제를 투여하는 지연치료(deferred therapy) 전략도 고려해 볼 수 있으나 비용-대비효과, 간염이 실제로 발생했을 경우 사안의 중대성 등을 함께 고려해서 결정해야 한다.
관련자료들에 의하면 rituximab을 사용했을 때 숙주의 면역능 회복까지의 시간은 고식적 항암치료보다 길며 대개 6-12개월이 소요되며, 조혈모세포이식은 이보다 더 늦게 회복하여 이식 후 1-3년째 표면항체의 역가가 감소하기 시작하면서 재활성이 일어나는 이른바 지연 재활성(late-onset reactivation)이 일어나기도 한다[10,33]. 그러므로 rituximab, 조혈모세포이식과 같이 면역억제를 강력히 유도하는 치료시에는 예방적 항바이러스 치료의 기간을 좀 더 길게 잡을 필요가 있다.

결 론

의학기술의 발달로 장기이식이 활발해지고, 항암제 및 면역억제제의 효능은 점차 강력해지고 있지만 이에 따라 치료와 관련된 합병증으로 B형간염의 재활성이 문제점으로 나타나게 되었다. 이는 대표적인 종양-면역치료관련 부작용으로 그 임상경과는 환자들의 기저 간질환 등에 따라 다양하게 나타나지만, 적지 않은 환자들에서 항암치료의 연기 및 조기중단을 가져올 수 있기 때문에 치료 전 예방(선제적 항바이러스치료)이 중요하다. 이를 위해 현 임상에서 무엇보다 필요한 것은 항암치료를 담당하고 있는 항암관련 임상의가 치료 중 발생할 수 있는 B형간염바이러스의 재활성을 충분히 인지하고 적절히 대처하는 것이다. 이와 함께 B형 간염 재활성 예방을 위한 적절한 항바이러스 치료대책에 관해 각 임상과간 협진체계를 긴밀히 유지하는 것도 중요한 요소이다. 항암치료 중 발생하는 재활성 간염은 확실한 예방법이 있으므로 이를 적절히 활용한다면 재활성 간염에 의한 환자들의 전체적인 임상경과 악화를 예방할 수 있을 것이다.

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(A) Serum HBV DNA and ALT profiles in a typical case of HBV reactivation during chemotherapy. The increase in HBV DNA levels precedes an increase in ALT levels by several weeks. (B) Dynamic changes (phase 1 to 5) in HBV DNA and ALT levels during HBV reactivation. ALT, alanine aminotransferase.
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Figure 1.
Risk factors of HBV reactivation during chemotherapy. ALT, alanine aminotransferase; HSCT, hematopoietic stem cell transplantation.
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Figure 2.
Algorithm for prevention of HBV reactivation in HBsAg-positive patients who are to receive chemotherapy. L-NUCs includes lamivudine, telbivudine, and clevudine. ETV, entecavir; TFV, tenofovir; ADV, adefovir; LFT, liver function test; HSCT, hematopoietic stem cell transplantation.
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Figure 3.
Algorithm for prevention of HBV reactivation in HBsAg-negative patients who are to receive chemotherapy.
HSCT, hematopoietic stem cell transplantation.
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Figure 4.
Table 1.
Risk of HBV reactivation according to the type of malignancy Risk
Risk of HBV reactivation
Low risk (~5%) Intermediate risk (10-30%) High risk (> 40-50%)
Type of malignancy Gastro-intestinal cancer HCC Hematological disease
(5-FU-based chemotherapy) Lung cancer Breast cancer
Nasopharyngeal cancer HCST
Rituximab
Treatment intensity Low-intensity Intermediate-intensity High-intensity
Degree of immunosuppression by therapy Mild Moderate Severe

5-FU, 5-fluorouracil; HCC, hepatocellular carcinoma; HCST, hematopoietic stem cell transplantation.

Table 2.
Results of HBV reactivation in patients with HCC
References No. of patients Chemotherapy No. of sessions HBV reactivation, %
(Hepatitis, %)
Outcome
Nagamatsu, et al. [23] 33 TAI Weekly infusion 24 3 died
Jang, et al. [20] 146 TACL 5 (2-14) 33.7 (21.7) 25 resolved, 3 died
Nagamatsu, et al. [21] 17 TAI Bi-weekly infusion 67 3 died of HBV reactivation
Yeo, et al. [22] 102 Systemic Tx 3-weekly intervals 36 Twelve (30%) died of HBV reactivation
Park, et al. [11] 89 TACE 1 4.3 3 resolved, 1 had tumor-related hepatic failure
Jang, et al. [8] 73 TACL 1-monthly intervals 40.5 (29.7) One died of HBV reactivation
Kim, et al. [18] 91 TACE + RT NA 21.8 (a rebound of HBV
DNA to > 100 × baseline)
4 (12.5%) developed CHB
exacerbation
Lao, et al. [24] 172 TACE 1.3/person 14.5 12.1% in the reactivation
group had CHB exacerbation

TAI, transarterial infusion chemotherapy; TACL, transarterial chemo-lipiodolization; TACE, transarterial chemo-embolization; CHB, chronic hepatitis B.

Table 3.
Clinical trials of preemptive lamivudine for HBV reactivation in HBsAg carriers
Study Country No. (LAM vs. Control): M/F Disease Steroid Relative risk
Randomized, controlled trials
 Lau et al. [7] Hongkong 8/7 vs. 9/6 NHL, HL No 0.00
 Jang et al. [8] Korea 30/6 vs. 31/6 HCC No 0.07
Prospective cohort studies with control groups
 Idilman et al. [36] Turkey 5/3 vs. 4/6 Hematologic, breast cancer Yes 0.00
 Shibolet et al. [37] Israel 10/3 vs. 5/0 Lymphoma, colon ca, histiocytosis Yes 0.00
Prospective cohort studies with historical control groups
 Dai et al. [38] Taiwan 0/11 vs. 0/9 Breast cancer No 0.00
 Yeo et al. [39] Hongkong 34/31 vs. 82/111 Various cancers Yes 0.19
 Yeo et al. [35] Hongkong 14/2 vs. 15/6 Nasopharyngeal carcinoma Yes 0.00
 Hsu et al. [40] Taiwan NA NHL NA 0.21

The data are modified from the study by Loomba et al. [34].

LAM, lamidudine; M/F, male/female; NHL, non-Hodgkin’s lymphoma; HCC, hepatocellular carcinoma.

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